Đầu năm nay, cựu Tổng thống Hoa Kỳ Jimmy Carter thông báo rằng ông đang điều trị khối u ác tính tiến triển bao gồm thuốc trị liệu miễn dịch pembrolizumab (Keytruda®)—một phần của nhóm thuốc được gọi là thuốc ức chế điểm kiểm soát. Gần đây, anh ấy đã báo cáo rằng lần quét MRI gần đây nhất của anh ấy không cho thấy bất kỳ dấu hiệu nào của bệnh ung thư ban đầu hoặc bất kỳ khối u mới nào.

Trong cuộc phỏng vấn này, James Gulley, MD, Ph.D., người đứng đầu Bộ phận Liệu pháp Miễn dịch trong Chi nhánh Bệnh ác tính Cơ quan sinh dục của Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI và giám đốc Dịch vụ Ung thư Y tế của Trung tâm, thảo luận về các chất ức chế điểm kiểm soát, tác động của chúng đối với việc chăm sóc bệnh nhân và hướng tương lai cho các liệu pháp này.

Các chất ức chế trạm kiểm soát thường được mô tả là liệu pháp giải phóng hệ thống miễn dịch. Đó có phải là mô tả tốt nhất?

Vâng, đó là một cách tuyệt vời để giải thích nó. Nhưng điều thực sự quan trọng là phải hiểu rằng các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch không trực tiếp chống lại khối u. Chúng không có hoạt tính chống khối u trực tiếp, vì vậy nếu không có phản ứng miễn dịch cơ bản chống lại khối u trước khi sử dụng các loại thuốc này thì chúng sẽ không có bất kỳ tác dụng nào. Chúng chỉ ngắt phản ứng miễn dịch nếu bạn đã có một số loại phản ứng miễn dịch để bắt đầu.

Nhưng thật khó để biết liệu có một phản ứng miễn dịch hiện có hay không và liệu một bệnh nhân có đáp ứng hay không, phải không?

Vâng, chúng tôi vẫn chỉ nhận được phản hồi ở một số ít bệnh nhân nhận được các liệu pháp này. Nhưng một trong những yếu tố thúc đẩy sự phấn khích xung quanh các tác nhân này là phản ứng sâu, bền bỉ – tức là lâu dài – và nhanh chóng đối với các tác nhân chống PD-1 như pembrolizumab và nivolumab (Opdivo®). Và chúng ta đang thấy phản ứng với các liệu pháp này trên nhiều loại khối u, nhưng, một lần nữa, bệnh nhân cần phải có phản ứng miễn dịch cơ bản.

Một cách khả thi để có được phản ứng cơ bản đó là nếu có nhiều đột biến trong khối u. Một số khối u—phổi, khối u ác tính, bàng quang—có nhiều khả năng có nhiều đột biến hơn và do đó dường như có nhiều khả năng tạo ra phản ứng miễn dịch hơn.

Ví dụ, ở hầu hết bệnh nhân ung thư đại trực tràng, chúng tôi thực sự không thấy hoạt động miễn dịch mạnh mẽ. Tuy nhiên, bây giờ chúng ta biết rằng nếu các khối u đại trực tràng có một thứ gọi là sự mất ổn định vi vệ tinh, tạo ra nhiều đột biến, thì khả năng miễn dịch nhận biết khối u sẽ tăng lên. Đó là nơi mà chúng ta đã thấy sự ức chế điểm kiểm tra hoạt động ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng.

Những phương pháp điều trị này đều là thuốc tiêm tĩnh mạch. Lịch trình quản lý như thế nào?

Chất ức chế điểm kiểm tra, tất cả đều là kháng thể đơn dòng, thường được dùng trong khoảng thời gian một giờ, cứ sau 2 đến 3 tuần. Bệnh nhân tiếp tục điều trị miễn là bệnh của họ không tiến triển và miễn là họ không có tác dụng phụ khiến họ phải dừng lại.

Tỷ lệ đáp ứng của khối u đối với các liệu pháp này là gì và các tác dụng phụ như thế nào?

Tỷ lệ phản ứng của khối u thường nằm trong khoảng từ 15 đến 25 phần trăm. Bạn có thể thấy những con số được trích dẫn cao hơn, nhưng đó là ở những nhóm bệnh nhân được chọn. Ví dụ, trong ung thư bàng quang, tỷ lệ này có thể lên tới 40%, nhưng đó là ở những bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 cao trong khối u.

Khi nói đến tác dụng phụ, đặc biệt là với thuốc chống PD-1 và thuốc chống PD-L1, hồ sơ tác dụng phụ ít khắc nghiệt hơn so với những gì đã thấy với thuốc ức chế điểm kiểm tra chống CTLA-4. Nhìn chung, ít bệnh nhân gặp tác dụng phụ nghiêm trọng và nhiều bệnh nhân không có tác dụng phụ.

Chất ức chế trạm kiểm soát đầu tiên được phê duyệt, ipilimumab (Yervoy®), nhắm mục tiêu CTLA-4. Nhưng có vẻ như động lực đã chuyển sang các chất ức chế chống PD-1 và chống PD-L1. Tại sao vậy?

Đầu tiên, hồ sơ tác dụng phụ của thuốc chống PD-1 và chống PD-L1 tốt hơn nhiều. Bệnh nhân chịu đựng chúng tốt hơn, vì vậy họ có thể tiếp tục điều trị lâu hơn.

Ngoài ra, với ipilimumab, chúng tôi hiếm khi thấy sự hồi quy nhanh chóng. Chúng ta thường thấy sự tiến bộ, đôi khi theo sau là sự thụt lùi. Đó là bởi vì thuốc chủ yếu hoạt động trên các tế bào T trong tuần hoàn và quá trình kích hoạt không đặc hiệu này có thể mất thời gian để kích hoạt đủ các tế bào T chống ung thư để tạo ra phản ứng.

Tuy nhiên, với các liệu pháp chống PD-1 và chống PD-L1, chúng tôi nhận thấy phản ứng rất nhanh. Đó là bởi vì những loại thuốc này chủ yếu tác động lên các tế bào T đã được mồi sẵn ở khối u; tay áo của họ được xắn lên và họ đã sẵn sàng để đi nhưng họ đang bị chặn lại. Sau đó, chúng tôi loại bỏ thuốc bịt mắt bằng những loại thuốc này và các tế bào T giờ đây có thể tấn công khối u.

Hai yếu tố đó đang tạo ra một thế giới khác biệt.

Thế còn những trường hợp, chẳng hạn như trường hợp của cựu Tổng thống Carter, khi bệnh nhân có phản ứng hoàn toàn với điều trị. Trong hầu hết các trường hợp, những phản hồi đó có kéo dài không?

Phần lớn các phản ứng mà chúng ta thấy với những loại thuốc này vẫn là phản ứng một phần, với tỷ lệ tương tự như những gì chúng ta thấy với hóa trị liệu và các tác nhân nhắm mục tiêu khác. Nhưng thường thì những phản hồi mà chúng tôi thấy rất sâu, 80 đến 90 phần trăm khối u co lại.

Điều quan trọng hơn—và điều khiến mọi người kinh ngạc—là độ bền của các phản hồi. Ngay cả những phản ứng một phần cũng rất bền, so với những gì chúng ta thường thấy với hóa trị liệu hoặc các liệu pháp nhắm mục tiêu như thuốc ức chế tyrosine kinase.

Những gì chúng ta đang thấy trong một số trường hợp là phương pháp chữa trị chức năng. Không phải trong tất cả mọi người, tất nhiên. Tuy nhiên, ví dụ, khoảng 20 phần trăm bệnh nhân u ác tính lần đầu tiên được điều trị bằng ipilimumab vẫn còn sống đến 10 năm sau khi bắt đầu điều trị.

Đối với những bệnh nhân đã sống sót ít nhất 3 năm sau khi bắt đầu dùng ipilimumab, phần lớn sẽ vẫn còn sống sau 10 năm. Giờ đây, bệnh nhân ung thư hắc tố thường trẻ hơn nên không có nhiều nguyên nhân gây tử vong. Nhưng đó vẫn là những con số hấp dẫn và họ gợi ý rằng nếu bạn nhận được lợi ích, nó thường sẽ kéo dài.

Điều gì sẽ xảy ra trong tương lai đối với các chất ức chế trạm kiểm soát?

Cần phải có một số lĩnh vực trọng tâm, tất cả đều có thể được thực hiện song song.

Xác định các dấu ấn sinh học dự đoán phản ứng là một lĩnh vực quan trọng. Ví dụ, một điều chúng tôi đã phát hiện ra là bệnh nhân có cơ hội đáp ứng cao hơn nếu họ có mức độ biểu hiện PD-L1 cao trong môi trường vi mô khối u. Điều đó đại diện cho một “dấu chân” của một phản ứng miễn dịch được kích hoạt. Nhưng chúng tôi cần có khả năng xem xét những gì đang xảy ra trong khối u của bệnh nhân vào thời điểm chúng tôi bắt đầu điều trị, chứ không phải các mẫu sinh thiết có thể đã được một năm tuổi.

Sinh thiết là tốt, nhưng chúng có thể khá xâm lấn và tùy thuộc vào vị trí của khối u, có thể nguy hiểm. Vì vậy, chúng tôi đang bắt đầu xem liệu chúng tôi có thể đo biểu hiện PD-L1 trên các tế bào khối u lưu thông trong máu hay không.

Chúng tôi cũng đang thử nghiệm các phương thức hình ảnh để xác định các khối u bị viêm [một dấu hiệu của phản ứng miễn dịch]. Vì vậy, nếu bạn có thể tìm ra cách để ghi lại hình ảnh cụ thể và an toàn cho tình trạng viêm trong khối u, thì đó sẽ là một bước tiến lớn. Nếu chúng ta thấy viêm, thì có lẽ chúng ta có thể điều trị bằng chất ức chế trạm kiểm soát. Nếu chúng ta không nhìn thấy nó, có lẽ chúng ta có thể thêm một liệu pháp có thể gây ra phản ứng miễn dịch tại vị trí khối u và sau đó theo dõi bằng chất ức chế điểm kiểm soát.

Việc phát triển các kết hợp, bao gồm cả những kết hợp với các chất ức chế trạm kiểm soát khác, cũng sẽ rất quan trọng và chúng tôi đã bắt đầu thấy những thử nghiệm đó. Tôi nghĩ rằng chúng ta sẽ thấy rằng khi chúng ta thẩm vấn môi trường vi mô của khối u, chúng ta có thể bắt đầu phát triển các phương pháp điều trị được cá nhân hóa hơn, trong đó chúng ta xác định rằng một bệnh nhân cần một loạt các liệu pháp trong khi một bệnh nhân khác chỉ cần một chất ức chế điểm kiểm soát.

Những loại thuốc này có thể được sử dụng trong bệnh ở giai đoạn đầu không? Có đủ đột biến trong khối u tại thời điểm đó để thiết lập phản ứng miễn dịch cơ bản không?

Tuyệt đối. Gánh nặng đột biến đã tăng cao vào thời điểm bạn có khối u có thể phát hiện được trên lâm sàng và gánh nặng đột biến đó giúp phát triển phản ứng miễn dịch cơ bản, nhưng hệ thống miễn dịch vẫn không thể thực hiện công việc của mình.

Bởi vì hồ sơ tác dụng phụ là rất nhỏ so với hóa trị và các bức xạ khác, và vì phản ứng nhanh của chúng, những loại thuốc này nên được thử nghiệm ở bước đầu tiên đối với nhiều bệnh ung thư và tôi nghĩ chúng sẽ có hiệu quả.

Những tiến bộ thực sự sẽ được xây dựng dựa trên những phản ứng mạnh mẽ, lâu bền mà chúng tôi hiện đang thấy ở 20% bệnh nhân và tăng lên 40%, 60%, v.v. Đó là nơi mà sự kết hợp của các liệu pháp sẽ xuất hiện. Cuối cùng, tôi nghĩ chúng ta sẽ đạt được điều đó.