Các nhà nghiên cứu đã tìm ra một cách độc đáo để giải phóng hệ thống miễn dịch chống lại bệnh ung thư gan ở chuột. Thay vì trực tiếp ngăn chặn hoạt động của một protein điểm kiểm soát miễn dịch bảo vệ các khối u khỏi hệ thống miễn dịch, các nhà nghiên cứu đã sử dụng một loại thuốc đang được nghiên cứu để hạn chế sản xuất protein.

Trong nghiên cứu do NCI tài trợ, điều trị bằng eFT508 (một loại thuốc còn được gọi là tomivosertib) đã làm chậm sự phát triển của khối u gan ở chuột và kéo dài thời gian sống sót của chuột.

Tomivosertib hiện đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng như một phương pháp điều trị tiềm năng cho một số loại ung thư khác nhau và thử nghiệm cho những người bị ung thư gan đang được xem xét, trưởng nhóm điều tra nghiên cứu, Davide Ruggero, Ph.D., thuộc Đại học California, cho biết. San Francisco.

Mặc dù có một số lựa chọn điều trị ung thư gan, nhưng có thể khó điều trị, đặc biệt là khi ung thư lan sang các cơ quan khác. Điều đó, cùng với sự gia tăng mạnh mẽ gần đây về tỷ lệ mắc ung thư gan, đã đặt ra nhu cầu cao về các chiến lược điều trị mới.

Nghiên cứu, được công bố vào ngày 14 tháng 1 trên tạp chí Nature Medicine , cho thấy một cơ chế chưa từng được biết đến trước đây mà theo đó các tế bào ung thư làm tăng mức độ PD-L1 của chúng, một loại protein kiểm soát miễn dịch, khi xuất hiện ở mức độ tương đối cao, cho phép các tế bào ung thư tránh bị phát hiện và tiêu diệt bởi tế bào ung thư. hệ miễn dịch.

Vitaly Polunovsky, Tiến sĩ, Đại học Minnesota, người không tham gia nghiên cứu, cho biết nhắm mục tiêu vào cơ chế mới lạ này là “một cách tiếp cận rất hấp dẫn” vì nó không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường.

Ung thư kiểm soát dịch protein

Khoảng 20 năm trước, Tiến sĩ Ruggero bắt đầu sự nghiệp khoa học của mình bằng cách nghiên cứu cách thức sản xuất protein trong một loại vi sinh vật phát triển trong suối nước nóng núi lửa. Công việc này cuối cùng đã dẫn ông đến việc nghiên cứu quá trình sản xuất protein tương tự trong tế bào ung thư.

Protein được sản xuất thông qua hai bước phối hợp chặt chẽ. Đầu tiên, một đoạn DNA—một gen—được sao chép vào một phân tử bổ sung gọi là RNA thông tin (mRNA) thông qua một quá trình gọi là phiên mã. Trong bước thứ hai, được gọi là dịch mã, mRNA được sử dụng làm khuôn mẫu để xây dựng protein.

Đầu những năm 2000, các nhà nghiên cứu bắt đầu hiểu rằng gen gây ung thư (được gọi là gen gây ung thư) ảnh hưởng đến quá trình dịch mã, dẫn đến tăng cường sản xuất protein giúp khối u phát triển và tồn tại. Các nghiên cứu tiếp theo đã chỉ ra rằng các gen gây ung thư khác nhau ảnh hưởng đến các khía cạnh khác nhau của quá trình dịch mã.

Ví dụ, Tiến sĩ Ruggero và các đồng nghiệp của ông đã phát hiện ra rằng một số gen gây ung thư làm tăng hoạt động của một loại protein gọi là eIF4E, protein này cần thiết để bắt đầu quá trình dịch mã.

Các nghiên cứu khác cho thấy rằng các gen gây ung thư có thể tăng cường hoạt động của eIF4E theo hai cách: bằng cách tạo ra nhiều eIF4E hơn và bằng cách biến đổi nó về mặt hóa học. Ví dụ, gen gây ung thư MYC dẫn đến lượng protein eIF4E cao hơn, trong khi gen gây ung thư KRAS thúc đẩy sự biến đổi của eIF4E.

Khi hoạt động của eIF4E được tăng cường, nó sẽ kích thích quá trình dịch mã của một tập hợp các mRNA chọn lọc, nhiều trong số đó mã hóa các protein kiểm soát sự phát triển của tế bào, sự sống của tế bào và quá trình trao đổi chất. Do đó, tính hiếu động của eIF4E có liên quan trực tiếp đến sự khởi phát và phát triển ung thư.

Sự khác biệt về bản dịch trong các mô hình ung thư gan

Để hiểu rõ hơn về cách dịch mã bị thay đổi trong bệnh ung thư, các nhà nghiên cứu đã tạo ra hai mô hình chuột mắc bệnh ung thư gan.

Một mô hình có biểu hiện gen gây ung thư MYC và KRAS đặc hiệu ở gan, thường được tìm thấy trong bệnh ung thư gan ở người. Mô hình khác chỉ thể hiện gen gây ung thư KRAS trong gan.

Mặc dù cả hai nhóm chuột đều phát triển khối u gan, nhưng ở chuột MYC–KRAS , các khối u phát triển sớm hơn và phát triển nhanh hơn. Ngoài ra, các khối u MYC–KRAS lan sang các cơ quan khác, trong khi các khối u chỉ biểu hiện KRAS thì không.

Hệ thống miễn dịch có khả năng phát hiện và loại bỏ các khối u, nhưng các tế bào ung thư thường tìm cách che giấu hoặc ngăn chặn một cuộc tấn công. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các khối u MYC–KRAS chứa nhiều tế bào miễn dịch tiêu diệt ung thư hơn các khối u KRAS . Nhưng vì các khối u MYC–KRAS cũng phát triển và lan rộng mạnh mẽ hơn, nên các nhà khoa học lập luận rằng các tế bào ung thư có thể tự bảo vệ mình khỏi hệ thống miễn dịch.

Tiếp theo, các nhà điều tra đã kiểm tra phiên mã và dịch mã trong các khối u từ cả hai mô hình chuột.

Nhìn chung, quá trình phiên mã giữa những con chuột là tương tự nhau, cả về gen được phiên mã và lượng mRNA được tạo ra từ mỗi gen. Tuy nhiên, mức độ dịch mã của một số gen là khác nhau. Ví dụ, so với các khối u KRAS , các khối u MYC–KRAS đã dịch mã nhiều mRNA hơn từ các gen liên quan đến quá trình phân chia tế bào.

Khi họ tìm hiểu sâu hơn, các nhà nghiên cứu đã rất ngạc nhiên khi phát hiện ra rằng gen của protein điểm kiểm tra miễn dịch, PD-L1, nằm trong số những gen được dịch mã tích cực hơn trong các khối u MYC–KRAS . Kết quả là những khối u đó có lượng protein PD-L1 nhiều gấp 5 lần so với khối u KRAS .

Chặn bản dịch PD-L1

Tiến sĩ Ruggero và các đồng nghiệp của ông đã phát hiện ra rằng mức độ dịch mã PD-L1 cao hơn đã kích hoạt các khối u MYC–KRAS trốn tránh hệ thống miễn dịch và lây lan.

Ví dụ, khi họ biến đổi gen PD-L1 theo cách tăng cường quá trình dịch mã của nó trong các tế bào đột biến KRAS và cấy các tế bào này vào chuột, kết quả là các khối u đã lan sang các cơ quan khác. Những con chuột được tiêm tế bào đột biến MYC- và KRAS cũng phát triển các khối u lan rộng.

Và khi họ điều trị những con chuột mang khối u MYC–KRAS bằng tomivosertib—ngăn chặn quá trình dịch mã bằng cách ngăn chặn sự biến đổi và kích hoạt hóa học của eIF4E—mức độ PD-L1 giảm xuống và sự phong phú cũng như hoạt động của các tế bào miễn dịch tiêu diệt ung thư trong khối u tăng lên.

Phương pháp điều trị cũng làm chậm sự phát triển của khối u, ngăn khối u lan rộng và tăng khả năng sống sót của chuột. Ngược lại, tomivosertib không ảnh hưởng đến sự sống sót của những con chuột có khối u KRAS .

Tiến sĩ Polunovsky lưu ý: Nghiên cứu này chứng minh mối liên hệ mới giữa eIF4E, PD-L1 và giám sát miễn dịch chống ung thư.

Ức chế dịch có an toàn không?

Dịch mã là một quá trình quan trọng đối với tất cả các tế bào sống, vậy có an toàn khi chặn nó không?

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc ngừng sản xuất tất cả các protein sẽ gây chết tế bào và do đó chắc chắn dẫn đến các tác dụng phụ độc hại. Vì vậy, mặc dù eIF4E không nên bị ức chế hoàn toàn, Tiến sĩ Polunovsky giải thích, một phương pháp làm giảm hoạt động của nó một cách hợp lý được dự đoán là an toàn.

Trong khi các tế bào ung thư nghiện tổng hợp các protein cụ thể qua trung gian eIF4E, các tế bào khỏe mạnh không dựa vào việc sản xuất quá mức các protein đó. Đó là lý do tại sao việc hạ thấp hoạt động eIF4E đặc biệt giết chết các tế bào ung thư nhưng không ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh, Tiến sĩ Ruggero giải thích.

Trong một nghiên cứu trước đây, ông và nhóm của mình đã phát hiện ra rằng việc giảm 50% hoạt động của eIF4E không ảnh hưởng đến sự phát triển bình thường ở chuột nhưng lại làm suy yếu quá trình khởi phát ung thư. Một nghiên cứu khác cho thấy rằng việc loại bỏ gen biến đổi eIF4E ở chuột không ảnh hưởng đến sự phát triển của chúng.

Trong nghiên cứu hiện tại, các nhà nghiên cứu đã không quan sát thấy bất kỳ tác dụng phụ nào ở những con chuột được điều trị bằng tomivosertib, Tiến sĩ Ruggero lưu ý.

Thử nghiệm lâm sàng trong tương lai và phát triển thuốc

PD-L1 được tìm thấy ở mức cao hơn bình thường trong một số khối u gan xâm lấn, nhưng các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ngăn chặn hoạt động của nó chỉ có hiệu quả đối với một số người bị ung thư gan.

Một thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra đang đánh giá sự kết hợp giữa tomivosertib và các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ở những người mắc bệnh ung thư không phải ung thư máu. Ngoài ra, một thử nghiệm giai đoạn 2 của tomivosertib kết hợp với chất ức chế điểm kiểm soát dành cho phụ nữ bị ung thư vú di căn đang được lên kế hoạch bởi công ty dược phẩm đã phát triển tomivosertib.

Và, Tiến sĩ Ruggero cho biết, các chất ức chế dịch mã khác do công ty do ông đồng sáng lập phát triển có thể sẽ sớm chuyển sang thử nghiệm lâm sàng. Ông giải thích, giống như tomivosertib, những loại thuốc này nhắm vào các yếu tố dịch mã bị tấn công bởi các gen gây ung thư.

Xa hơn nữa, Tiến sĩ Ruggero nói thêm, có thể có một cách để chặn dịch mã của một mRNA cụ thể.

“Chúng tôi đang nghiên cứu phát triển [những] chất ức chế đó. Đó là một chút thách thức hơn, anh ấy nói.