Mô hình chuột là một trong những công cụ có giá trị nhất trong nghiên cứu ung thư. Các nhà nghiên cứu sử dụng chúng cho nhiều loại nghiên cứu, từ việc xác định các phương pháp điều trị ung thư mới khả thi cho đến tìm manh mối mới về sinh học ung thư.

Nhưng chuột không phải con người. Vì vậy, việc phát triển các mô hình chuột mang lại kết quả nghiên cứu có ý nghĩa—cụ thể là, bằng cách đảm bảo chúng sao chép cách thức hoạt động của bệnh ung thư ở người một cách chính xác nhất có thể—là ưu tiên hàng đầu của cộng đồng nghiên cứu. Giờ đây, một nghiên cứu lớn từ một nhóm các nhà nghiên cứu quốc tế đã đưa ra một số đảm bảo chắc chắn rằng một loại mô hình chuột ngày càng được tin cậy, được gọi là chuột PDX, sẽ làm được điều đó.

PDX là viết tắt của xenograft có nguồn gốc từ bệnh nhân, nghĩa là các mô hình ban đầu được tạo ra bằng cách cấy một mảnh khối u của người vào chuột. Và nghiên cứu mới này cho thấy quần thể kết quả của những con chuột PDX này phần lớn giữ lại di truyền của các khối u ở người mà từ đó chúng được tạo ra ban đầu. Các nhà nghiên cứu đã báo cáo ngày 7 tháng 1 trên tạp chí Nature Genetics , cũng có bằng chứng cho thấy một số thay đổi đáng kể đã phát triển ở các gen liên quan đến ung thư trong các khối u của chuột.

Đến từ nghiên cứu toàn diện nhất thuộc loại này được thực hiện cho đến nay, những phát hiện này sẽ mang lại cho các nhà nghiên cứu niềm tin về tính hợp lệ của các nghiên cứu sử dụng mô hình PDX, một trong những nhà điều tra chính của nghiên cứu, Tiến sĩ Jeffrey Chuang, thuộc Phòng thí nghiệm bộ gen Jackson cho biết. Thuốc.

Điều đó cực kỳ quan trọng, bởi vì kết quả từ những nghiên cứu như vậy đang ngày càng được sử dụng để quyết định có nên chuyển các phương pháp điều trị thử nghiệm sang thử nghiệm lâm sàng trên người hay không, Tiến sĩ Chuang giải thích. Ông nói: “Để đến giai đoạn thử nghiệm lâm sàng là một khoản đầu tư lớn, vì vậy bạn muốn có dữ liệu tốt nhất có thể” để đưa ra những quyết định đó.

Senthil Muthuswamy, Ph.D., của Trung tâm Y tế Beth Israel Deaconess và Trường Y Harvard, người phát triển giải thích, không có gì đáng ngạc nhiên khi nghiên cứu đã chỉ ra rằng có một số khác biệt giữa các khối u ở người và các phiên bản của những khối u đó có ở chuột PDX. các mô hình nghiên cứu về ung thư nhưng không tham gia vào nghiên cứu này.

Nhưng điều đó không có gì đáng ngạc nhiên, Tiến sĩ Muthuswamy tiếp tục. “Không có mô hình nào là hoàn hảo. Chỉ vì một mô hình không phản ánh hoàn hảo các khối u của con người, điều đó không có nghĩa là nó không hữu ích,” ông tiếp tục. “Có những nghiên cứu trước đây cho thấy rằng các mô hình PDX có tiện ích rất tốt và nghiên cứu này truyền tải thông điệp đó khá mạnh mẽ.”

Nghiên cứu ung thư trong một “hệ thống sinh học”

Tiến sĩ Chuang giải thích: Các mô hình động vật rất cần thiết đối với một số nhà nghiên cứu ung thư vì chúng cho phép họ nghiên cứu khối u theo cách liên quan đến sinh học hơn so với các mô hình khác, chẳng hạn như tế bào ung thư trong đĩa thí nghiệm.

Ông nói, một khối u trong mô hình động vật “nằm trong một mô đang phát triển”. “Nó có những đặc điểm giống như khối u [con người]. Có các mạch máu trong và xung quanh khối u, có sự tương tác với” các tế bào và mô xung quanh khối u.

Vì một số lý do, cả về sinh học và kinh tế, chuột là mô hình động vật được sử dụng phổ biến nhất. Có một số loại mô hình chuột. Loại được sử dụng phổ biến nhất là những loại được tạo ra bằng cách tiêm cho chuột các tế bào ung thư đã được phát triển và duy trì trong các đĩa thí nghiệm (được gọi là các dòng tế bào). Đó là bởi vì những tế bào này phát triển nhanh chóng và đáng tin cậy thành các khối u, cung cấp một cách tương đối rẻ tiền và dễ dàng để nhanh chóng tạo ra một số lượng lớn chuột để nghiên cứu.

Mặc dù chúng là một công cụ quan trọng, nhưng những mô hình này cũng có những hạn chế quan trọng, Jeffrey Moscow, MD, thuộc Chương trình Đánh giá Trị liệu Ung thư thuộc Khoa Chẩn đoán và Điều trị Ung thư của NCI, một nhà nghiên cứu của nghiên cứu giải thích.

Ví dụ, vì các dòng tế bào ung thư được lưu trữ và phát triển trong điều kiện nhân tạo nên chúng có xu hướng trải qua nhiều thay đổi về bộ gen theo thời gian, có nghĩa là chúng không nhất thiết phải cung cấp “hình ảnh đại diện trung thực về khối u của bệnh nhân”.

Tạo một mô hình chuột tốt hơn

Các mô hình PDX được phát triển để giúp giải quyết những thiếu sót của các mô hình hiện có khác. Những con chuột được sử dụng cho các mô hình PDX được lai tạo để thiếu hệ thống miễn dịch, giúp bảo vệ mảnh khối u được cấy ghép khỏi bị tấn công và phá hủy bởi các tế bào miễn dịch của động vật.

Sau khi mảnh khối u ban đầu của con người được lấy hoặc ghép vào chuột và phát triển thành một khối u toàn diện, con vật ban đầu đó sẽ được nhân rộng. Điều đó được thực hiện bằng cách lấy các mảnh khối u của nó và cấy vào một số con chuột khác – một quá trình được gọi là truyền.

Khi các mảnh khối u ở những con chuột đó đã phát triển thành khối u toàn diện, các vòng chuyển tiếp tiếp theo được thực hiện cho đến khi có đủ số chuột để thực hiện một nghiên cứu nhất định. Ngược lại với các mô hình được sản xuất bằng các dòng tế bào, việc tạo mô hình PDX có thể là một quá trình tốn nhiều thời gian.

Tiến sĩ Chuang cho biết: “Để thiết lập đầy đủ một mô hình có thể mất từ 6 tháng đến một năm.

Tiến sĩ Moscow giải thích, mặc dù tốn nhiều thời gian và chi phí hơn, các mô hình PDX đã nổi lên như một công cụ nghiên cứu, đặc biệt đối với các nghiên cứu liên quan đến thuốc thử nghiệm hoặc kết hợp thuốc. Ông cho biết, tại NCI, kết quả từ các nghiên cứu mô hình PDX “là một trong những tiêu chí chính mà chúng tôi sử dụng để ưu tiên [thuốc] nào mà chúng tôi sẽ chuyển sang thử nghiệm lâm sàng.”

Giải quyết câu hỏi lớn về các mô hình PDX

Gần đây, các câu hỏi đã được đặt ra về sự khôn ngoan của việc ngày càng phụ thuộc vào các mô hình PDX.

Mối quan tâm chính là liệu, khi phần ban đầu của khối u ở người di chuyển qua nhiều vòng, áp lực tiến hóa đặt lên chúng khi chúng phát triển từ chuột này sang chuột khác có thể khiến các khối u trải qua những thay đổi về gen, bao gồm những thay đổi khác với những thay đổi xảy ra ở người hay không. con người. Nếu có đủ sự khác biệt so với khối u ban đầu, các nghiên cứu được thực hiện ở những con chuột này có thể không phản ánh những gì sẽ xảy ra ở người.

Một nghiên cứu năm 2017 từ các nhà nghiên cứu tại Harvard và Viện Công nghệ Massachusetts (MIT) dường như đã xác nhận những lo ngại đó. Nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các khối u ở chuột PDX đã nhanh chóng phát triển các thay đổi di truyền được gọi là thay đổi số lượng bản sao, trong đó có nhiều hơn hoặc ít hơn hai bản sao của các gen cụ thể.

Họ báo cáo rằng những thay đổi phát sinh trong một vài vòng truyền và khác với những thay đổi về bộ gen được thấy trong các khối u ở người mà họ đã phân tích. Cũng có bằng chứng cho thấy những thay đổi nhìn thấy trong khối u của chuột ảnh hưởng đến cách chúng phản ứng với các liệu pháp điều trị ung thư.

Nhưng nghiên cứu đó có một số hạn chế quan trọng, Tiến sĩ Moscow cho biết, đặc biệt là nó đã sử dụng một phương pháp dựa trên RNA để đo biểu hiện gen. Ông tiếp tục, phương pháp này có thể không nắm bắt được những thay đổi một cách đáng tin cậy như thay đổi số lượng bản sao ở chuột PDX, bởi vì sự so sánh giữa khối u ban đầu của con người và các mô hình PDX có thể bị lẫn lộn bởi sự hiện diện của các mẩu mô người bình thường trong mẫu khối u ban đầu.

Trong khi đó, một số nghiên cứu nhỏ hơn đã đưa ra kết luận ngược lại, cho thấy sự tương đồng mạnh mẽ giữa các khối u ở chuột PDX và các khối u ở người mà từ đó chúng được hình thành.

Điều cần thiết là một nghiên cứu để giải quyết những “quan sát trái ngược” này, Tiến sĩ Chuang và các đồng nghiệp của ông đã viết.

Phân tích toàn diện hơn về chuột PDX

Nghiên cứu mới được thực hiện bởi các nhà nghiên cứu từ hai tập đoàn lớn tập trung vào việc thúc đẩy việc sử dụng và khoa học của các mô hình PDX: PDXNet do NCI Cancer Moonshot tài trợ và đối tác châu Âu của nó, EurOPDX.

Để tiến hành nghiên cứu, các nhà nghiên cứu đã phân tích các mẫu từ hơn 500 mẫu PDX và hơn 300 mẫu khối u ở người phù hợp. Nghiên cứu bao gồm 16 loại ung thư và khối u từ các bệnh nhân ở Bắc Mỹ, Châu Âu và Châu Á.

Ngoài việc đánh giá sự thay đổi số lượng bản sao ở chuột PDX bằng kỹ thuật dựa trên RNA được sử dụng trong nghiên cứu của Harvard/MIT, nghiên cứu mới và lớn hơn này còn tiến xa hơn một số bước, sử dụng một số phương pháp dựa trên DNA để phát hiện các thay đổi di truyền, bao gồm toàn bộ bộ gen. và giải trình tự toàn bộ exome.

Tiến sĩ Moscow cho biết cách tiếp cận hợp tác và toàn diện hơn này cho phép các nhà nghiên cứu “đánh giá chính xác hơn những thay đổi di truyền theo thời gian bằng cách sử dụng nhiều kỹ thuật phân tích và mô hình PDX từ nhiều phòng thí nghiệm khác nhau”.

Mang lại sự tự tin cho các mẫu PDX

Kết quả là họ không tìm thấy sự thay đổi số lượng bản sao lớn giữa các khối u ở người và những khối u trong mô hình PDX. Đây là trường hợp xảy ra ngay cả trong các mô hình “cuối đoạn” – tức là ở những con chuột bị loại bỏ nhiều lần khỏi con chuột PDX ban đầu.

Ngay cả khi các nhà nghiên cứu xem xét cụ thể bộ ba mẫu trùng khớp — các mẫu khối u từ bệnh nhân ung thư đại trực tràng và ung thư vú di căn và từ các mô hình giai đoạn sớm và giai đoạn cuối tương ứng của họ — chúng hầu như giống nhau.

Tiến sĩ Chuang cho biết, nhìn chung, nghiên cứu sẽ mang lại niềm tin rằng những thay đổi về bộ gen trong các mô hình PDX “không phải là vấn đề”.

Tiến sĩ Muthuswamy ca ngợi hai nhóm đã tiến hành nghiên cứu, nhấn mạnh rằng nó sẽ giúp thúc đẩy khoa học về các mô hình ung thư tiến lên phía trước.

Phòng thí nghiệm của ông phát triển các mô hình ba chiều gọi là organoids, mô hình này cũng sử dụng các tế bào ung thư lấy trực tiếp từ khối u của bệnh nhân để phát triển thành “các cơ quan nhỏ” trong phòng thí nghiệm. Không giống như các tế bào ung thư trong đĩa, những mô hình này có thể tái tạo một số khía cạnh về cách các khối u phát triển trong mô người và duy trì cấu trúc di truyền và cấu trúc mô của các khối u ban đầu, nhưng chúng có thể được phát triển nhanh hơn và rẻ hơn so với chuột PDX.

Ông tin rằng các mô hình organoid cuối cùng có thể phát triển đến mức chúng có thể được sử dụng như một cách để ưu tiên các loại thuốc hứa hẹn nhất để thử nghiệm trong các mô hình PDX.

Nhìn chung, Tiến sĩ Muthuswamy nói rằng ông hy vọng rằng nhiều nhà nghiên cứu sẽ bắt đầu sử dụng các mô hình PDX. Nhờ các chương trình như Kho lưu trữ mô hình có nguồn gốc từ bệnh nhân của NCI, “sự sẵn có của các mô hình PDX hiện đã tốt hơn nhiều,” ông nói. “Đây là giai đoạn tiếp theo của các mô hình ung thư mà chúng ta cần sử dụng, bởi vì chúng nắm bắt được một số mức độ biến đổi giữa bệnh nhân với bệnh nhân. Chúng thực sự rất quan trọng.”