Những người mắc bệnh đa polyp tuyến gia đình có một đột biến di truyền có thể dẫn đến sự hình thành của hàng trăm đến hàng nghìn polyp đại trực tràng.
Trong một phân tích mới về một thử nghiệm lâm sàng phòng ngừa, sự kết hợp hai loại thuốc đã làm giảm đáng kể số lượng polyp đại trực tràng tiền ung thư ở những người có nguy cơ di truyền rất cao phát triển ung thư đại trực tràng.
Trong thử nghiệm, những người mắc bệnh di truyền này—được gọi là đa polyp tuyến gia đình (FAP)—được chỉ định ngẫu nhiên để nhận kết hợp erlotinib (Tarceva) và sulindac (Aflodac) có ít hơn một phần ba số lượng polyp sau 6 tháng điều trị hơn những bệnh nhân dùng giả dược. Phân tích mới được công bố vào ngày 8 tháng 2 trên tạp chí JAMA Oncology .
Kết quả trước đó từ cùng một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy điều trị bằng hai loại thuốc này làm giảm khoảng 70% số lượng polyp trong tá tràng (phần đầu tiên của ruột non). Giảm polyp tá tràng là mục tiêu chính của thử nghiệm. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cũng đã lên kế hoạch xem việc giảm polyp đại trực tràng như một tiêu chí phụ.
Các kết quả ban đầu là “đáng chú ý, vì không có loại thuốc nào khác cho thấy hiệu quả trong việc giảm gánh nặng polyp tá tràng”, Asad Umar, DVM, Ph.D., trưởng Nhóm Nghiên cứu Ung thư Đường tiêu hóa và Ung thư Khác thuộc Ban Phòng chống Ung thư của NCI nhận xét. “Phân tích mới cho thấy sự kết hợp này cũng có tác dụng ngăn ngừa ung thư đối với polyp đại trực tràng.”
Tuy nhiên, Tiến sĩ Umar cảnh báo, liệu hai loại thuốc này kết hợp với nhau có hoạt động tốt hơn đáng kể so với một loại thuốc riêng lẻ ở những người mắc FAP hay không thì không thể xác định được từ thử nghiệm này, vì nó chỉ thử nghiệm sự kết hợp.
Và trong khi kết quả rất thú vị, nhiều câu hỏi về phòng ngừa bằng hóa chất ở những người mắc FAP vẫn chưa được trả lời, Jewel Samadder, MD, của Phòng khám Mayo ở Phoenix, Arizona, người đứng đầu cuộc thử nghiệm, giải thích.
Tiến sĩ Samadder cho biết: “Nhưng mục tiêu, chúng tôi hy vọng, là cuối cùng chúng ta có thể đưa ra một chế độ điều trị dự phòng bằng hóa chất sẽ làm giảm đáng kể nguy cơ ung thư ở những bệnh nhân mắc FAP”.
Nhắm mục tiêu tăng trưởng tế bào tích cực
Những người bị FAP có một đột biến di truyền ở gen gọi là APC , thường liên quan đến việc ngăn chặn sự phát triển của tế bào trong đường tiêu hóa. Các đột biến trong APC làm gián đoạn hoạt động của nó, có thể dẫn đến sự hình thành của hàng trăm đến hàng nghìn polyp trong suốt cuộc đời của một người.
Những người bị FAP có nguy cơ gần như 100% rằng các polyp như vậy sẽ tiến triển thành ung thư đại trực tràng và có tới 12% bệnh nhân FAP cũng bị ung thư tá tràng.
Do đó, những người bị FAP phải được theo dõi nội soi thường xuyên và cắt bỏ polyp. Nhưng khi số lượng polyp trong đại tràng và trực tràng trở nên quá nhiều để kiểm soát theo cách này, họ thường phải phẫu thuật cắt bỏ đại tràng—cắt bỏ toàn bộ hoặc một phần đại tràng. Tiến sĩ Samadder giải thích: Mặc dù quy trình này gần như làm giảm hoàn toàn nguy cơ ung thư đại trực tràng, nhưng nó có thể ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống của một người.
Ngoài ra, ung thư tá tràng khó ngăn ngừa hoặc điều trị bằng phẫu thuật hơn nhiều, đó là lý do tại sao mục tiêu chính của thử nghiệm là để xem liệu sự kết hợp hai loại thuốc có làm giảm gánh nặng polyp tá tràng ở bệnh nhân FAP hay không.
Người ta đã biết nhiều về cách đột biến APC dẫn đến sự phát triển của polyp đường tiêu hóa. Hai trong số các protein liên quan đến quá trình này, EGFR và COX2, có thể bị chặn bằng các loại thuốc hiện có và các nhà nghiên cứu từ lâu đã gợi ý rằng việc kết hợp các loại thuốc nhắm vào cả hai loại protein này có thể làm giảm sự hình thành polyp.
Trong thử nghiệm hiện tại, erlotinib—một chất ức chế EGFR đã được sử dụng để điều trị ung thư phổi và ung thư tuyến tụy—được kết hợp với sulindac, nhắm vào COX2.
Giảm đáng kể số lượng Polyp
Thử nghiệm đã thu nhận 92 người mắc FAP bắt đầu từ năm 2010. Những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên để được điều trị hàng ngày bằng thuốc erlotinib và sulindac hoặc hai viên giả dược trông giống hệt nhau. Số lượng polyp ở cả tá tràng và đại trực tràng được đo bằng nội soi trước và sau 6 tháng điều trị.
Sau khi 67 người tham gia đầu tiên kết thúc 6 tháng điều trị, Ban giám sát an toàn và dữ liệu của thử nghiệm đã khuyến nghị ngừng đăng ký, do giảm đáng kể polyp tá tràng ở những bệnh nhân đã dùng erlotinib và sulindac.
Trong quá trình theo dõi, những bệnh nhân đã dùng erlotinib và sulindac trong 6 tháng cũng giảm được khoảng 70% số lượng polyp đại trực tràng kể từ khi bắt đầu nghiên cứu, so với nhóm dùng giả dược.
Tác dụng này đã được quan sát thấy mặc dù gần 3/4 số bệnh nhân dùng hai loại thuốc này phải giảm liều erlotinib do tác dụng phụ, thường là phát ban đau đớn. Khoảng một nửa số người tham gia dùng hai loại thuốc này cũng giảm liều sulindac, do các tác dụng phụ bao gồm buồn nôn và tiêu chảy.
Các nhà lãnh đạo thử nghiệm tin rằng không có mối tương quan giữa tổng lượng thuốc được sử dụng và việc giảm gánh nặng polyp đại trực tràng, điều này cho thấy liều lượng được chọn là quá đủ để can thiệp vào tín hiệu phân tử có hại ở bệnh nhân FAP.
câu hỏi trong tương lai
Các câu hỏi chưa được trả lời về việc sử dụng chế độ thuốc như vậy rộng rãi ở những người mắc FAP bao gồm liệu nó có thể làm giảm số lượng polyp tá tràng và đại trực tràng về lâu dài hay không, cũng như giảm nguy cơ polyp tiến triển thành ung thư. Tiến sĩ Samadder cho biết các nhà nghiên cứu cũng muốn biết liệu các loại thuốc này có thể làm giảm nhu cầu cắt bỏ đại tràng ở những người mắc FAP hay không.
Ngoài ra, họ muốn khám phá xem liệu các loại thuốc hóa học phòng ngừa ung thư tá tràng hoặc ung thư đại trực tràng có phải được dùng liên tục hay liệu chúng có thể được dùng ngắt quãng để giảm tác dụng phụ và gánh nặng chi phí cho bệnh nhân hay không.
Tiến sĩ Samadder giải thích, nếu các loại thuốc phòng ngừa cần được sử dụng trong một thời gian dài, thì loại và lượng thuốc có thể sẽ phải được điều chỉnh, vì một số người không thể chịu đựng được tác dụng phụ của erlotinib. Nhóm nghiên cứu hiện đang đăng ký bệnh nhân vào một thử nghiệm mới để xem liệu việc giảm liều erlotinib đơn lẻ, được sử dụng ít thường xuyên hơn, có hiệu quả nhưng ít độc hơn so với sự kết hợp được sử dụng trong thử nghiệm này hay không.
Tiến sĩ Samadder nói: “Chúng tôi không điều trị ung thư, chúng tôi đang cố gắng ngăn ngừa nó, vì vậy bạn cần có một loại thuốc [chế độ điều trị] có khả năng dung nạp cao.
Jason Zell, DO, từ Đại học California, Irvine, người đang thực hiện một thử nghiệm lâm sàng khác về phòng ngừa ung thư đại trực tràng, nhận xét rằng sẽ rất thú vị khi thử nghiệm kết hợp liều thấp hơn của cả hai loại thuốc.
Ông nhận xét: “Nếu có một liều erlotinib hiệu quả thấp hơn có tác dụng hiệp đồng với sulindac trong quần thể này và sẽ cho kết quả hiệu quả tương tự, thì điều đó thật tuyệt vời”.
Ngày càng có nhiều người quan tâm đến việc thử nghiệm các loại thuốc để ngăn ngừa sự phát triển của tiền ung thư có nguy cơ cao (được gọi là u tuyến) hoặc ung thư đại trực tràng nguyên phát thứ hai ở những người đã được điều trị căn bệnh này.
Những người đã được điều trị thành công ung thư đại trực tràng có nguy cơ phát triển u tuyến hoặc ung thư đại trực tràng mới cao hơn so với dân số nói chung. Nhưng vì nguy cơ của họ thấp hơn nhiều so với những người mắc FAP, nên một chế độ phòng ngừa bằng hóa chất sẽ phải có rất ít tác dụng phụ để có bất kỳ sự hấp dẫn nào, Tiến sĩ Zell, người đang dẫn đầu một thử nghiệm lâm sàng về phòng ngừa bằng hóa chất ở những người sống sót sau ung thư đại trực tràng có tên là PACES, giải thích.
Thử nghiệm đó, được tài trợ bởi Bộ phận Phòng chống Ung thư của NCI và mở tại hơn 500 bệnh viện trên toàn quốc, đang ghi danh những bệnh nhân đã được điều trị ung thư đại trực tràng khu trú trong năm trước. Những người tham gia được phân ngẫu nhiên vào một trong bốn nhóm: nhóm kết hợp sulindac và eflornithine; sulindac cộng với giả dược; eflornithine cộng với giả dược; hoặc hai giả dược.
Tiến sĩ Zell giải thích: Eflornithine ức chế hoạt động của một loại enzym được gọi là polyamines, có thể thúc đẩy sự hình thành ung thư ở ruột kết và trực tràng. Sulindac, ngoài việc nhắm mục tiêu COX2, còn ức chế hoạt động của polyamine. Những người tham gia sẽ uống thuốc trong 3 năm và được các nhà nghiên cứu theo dõi tổng cộng 8 năm. Tiến sĩ Zell cho biết hy vọng rằng một hoặc cả hai loại thuốc sẽ làm giảm khoảng một nửa nguy cơ mắc u tuyến và ung thư đại trực tràng nguyên phát thứ hai trong thời gian đó.
