Kết quả từ một nghiên cứu lớn được kỳ vọng sẽ giúp xác định phương pháp điều trị tốt nhất cho một số người mắc bệnh u ác tính ở giai đoạn nặng.

Thử nghiệm lâm sàng do NCI tài trợ, được gọi là DREAMseq, bao gồm những người bị u ác tính di căn có khối u có một đột biến cụ thể trong gen BRAF , được gọi là V600. Nó đã thử nghiệm ban đầu cho bệnh nhân kết hợp các loại thuốc trị liệu miễn dịch ipilimumab (Yervoy) và nivolumab (Opdivo) hoặc kết hợp các liệu pháp nhắm mục tiêu dabrafenib (Tafinlar) và trametinib (Mekinist). Ở cả hai nhóm bệnh nhân, khi phương pháp điều trị ban đầu không còn hiệu quả, họ sẽ được chuyển sang phương pháp điều trị kết hợp khác.

Nhiều bệnh nhân được điều trị đầu tiên bằng thuốc trị liệu miễn dịch còn sống sau 2 năm so với những bệnh nhân được điều trị đầu tiên bằng liệu pháp kết hợp nhắm mục tiêu (72% so với 52%). Sự khác biệt đủ lớn để thử nghiệm bị dừng sớm bởi ban giám sát và an toàn dữ liệu.

Cả hai sự kết hợp thuốc đã được chứng minh là có hiệu quả ở những người bị u ác tính tiến triển. Nhưng đối với ước tính 50% những người có khối u ác tính có đột biến BRAF V600, các nhà nghiên cứu không biết nên sử dụng kết hợp điều trị nào tốt hơn trước. Đối với những bệnh nhân này, bây giờ dường như là một câu trả lời.

Theo Michael Atkins, MD, thuộc Trung tâm Ung thư Toàn diện Georgetown Lombardi, người đứng đầu cuộc thử nghiệm, những phát hiện này hỗ trợ một sự thay đổi ngay lập tức trong thực hành lâm sàng và sẽ có “tác động đáng kể đến việc chăm sóc lâm sàng”. Tiến sĩ Atkins đã trình bày kết quả từ cuộc thử nghiệm như một phần của Chuỗi hội nghị toàn thể ảo về ung thư lâm sàng của Hiệp hội Hoa Kỳ vào ngày 16 tháng 11.

Elad Sharon, MD, người giúp dẫn đầu các thử nghiệm liệu pháp miễn dịch trong Chương trình Đánh giá Liệu pháp Ung thư của NCI nhưng không tham gia vào thử nghiệm DREAMseq cho biết: “Kết quả thật ngoạn mục. “Kết quả không chỉ đủ ấn tượng để bạn có thể thấy sự khác biệt giữa [các phương pháp điều trị] mà bạn còn thấy sự khác biệt lớn đến mức họ có thể dừng thử nghiệm sớm.”

Thuốc ức chế điểm kiểm tra so với liệu pháp nhắm mục tiêu BRAF

Khi được phát hiện sớm, khối u ác tính có thể chữa khỏi, thường chỉ cần phẫu thuật. Nhưng nếu ung thư lan rộng hoặc di căn thì việc điều trị sẽ khó khăn hơn nhiều.

Tuy nhiên, tiến bộ đáng kể đã được thực hiện trong điều trị khối u ác tính di căn trong thập kỷ qua, bao gồm cả việc phát hiện ra các đột biến BRAF gây ung thư và phát triển các liệu pháp nhắm vào các khối u có các đột biến này.

Dabrafenib, ngăn chặn hoạt động của các protein BRAF bị đột biến V600, lần đầu tiên được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt vào năm 2013 như một phương pháp điều trị độc lập cho khối u ác tính tiến triển với một số đột biến nhất định trong gen BRAF và sự kết hợp giữa dabrafenib và trametinib đã được chứng minh được phê duyệt vào năm 2014.

Trametinib ức chế hoạt động của một loại protein khác, được gọi là MEK, thường hoạt động cùng với BRAF. Nó cũng được chấp thuận cho khối u ác tính tiến triển có một số đột biến BRAF nhất định. Dabrafenib và trametinib đều được dùng dưới dạng thuốc viên.

Ngay sau khi các liệu pháp nhắm mục tiêu này được phát triển, một loại thuốc mới được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã nhanh chóng nổi lên như một phương pháp điều trị hiệu quả cho khối u ác tính. Những loại thuốc này ngăn chặn protein trên tế bào ung thư hoặc tế bào miễn dịch được gọi là trạm kiểm soát miễn dịch. Chặn các protein trạm kiểm soát miễn dịch giúp các tế bào miễn dịch tìm và tiêu diệt tế bào ung thư.

Cả ipilimumab và nivolumab ban đầu đều được phê duyệt là phương pháp điều trị độc lập cho bệnh nhân u ác tính di căn. Vào năm 2016, chúng đã được chấp thuận kết hợp để điều trị cho những người bị khối u ác tính di căn, bất kể khối u của họ có đột biến BRAF hay không. Ipilimumab và nivolumab được tiêm tĩnh mạch.

Trước thử nghiệm DREAMseq, một cân nhắc quan trọng trong việc lựa chọn loại thuốc nào sẽ được sử dụng làm phương pháp điều trị ban đầu là tác dụng phụ của chúng.

Tiến sĩ Atkins giải thích: “Tác dụng phụ của hai loại trị liệu này hoàn toàn khác nhau. Vì đột biến BRAF chỉ xảy ra trong khối u nên các liệu pháp nhắm mục tiêu đặc biệt nhắm vào các tế bào khối u và thường gây ra ít tác dụng hơn trong các tế bào khỏe mạnh. Mặc dù sự kết hợp dabrafenib–trametinib gây ra các tác dụng phụ—thường là mệt mỏi, sốt, các vấn đề về khớp và buồn nôn—chúng không có xu hướng đe dọa đến tính mạng.

Tiến sĩ Atkins cho biết các loại thuốc trị liệu miễn dịch như nivolumab và ipilimumab có thể khiến “hệ thống miễn dịch hoạt động quá mức” và tấn công các mô khỏe mạnh của bệnh nhân. Những tác dụng phụ này thường nghiêm trọng hơn và liên quan đến nhiều cơ quan khác nhau.

Ông tiếp tục: Sự kết hợp giữa nivolumab và ipilimumab đôi khi có thể làm hỏng vĩnh viễn các cơ quan bình thường, như tuyến giáp hoặc tuyến yên. Những người mắc các tác dụng phụ này có thể phải dùng liệu pháp thay thế hormone trong suốt quãng đời còn lại.

Vì tác dụng phụ của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có xu hướng nghiêm trọng hơn tác dụng phụ do liệu pháp nhắm mục tiêu gây ra nên “đối với nhiều người, việc cân nhắc sử dụng thuốc nhắm mục tiêu BRAF sẽ dễ dàng hơn nếu [khối u của bệnh nhân] có đột biến BRAF ,” Dr. Sharon nói. Tuy nhiên, không có nghiên cứu nào so sánh trực tiếp hai chế độ điều trị.

Tiến sĩ Atkins tóm tắt: “Chúng tôi đã có hai chiến lược điều trị hiệu quả mới này cho những bệnh nhân mắc ung thư hắc tố BRAF + tiến triển. “Và câu hỏi đặt ra là, cách tiếp cận nào tốt hơn? Và cho rằng bệnh nhân sẽ được tiếp cận với cả hai cách tiếp cận này, liệu có một trình tự cụ thể nào của hai cách tiếp cận đó dẫn đến kết quả tốt nhất không?”

Kết quả từ thử nghiệm DREAMseq

Thử nghiệm DREAMseq do nhóm nghiên cứu ECOG-ACRIN đứng đầu, bao gồm 265 người bị u ác tính di căn có khối u mang đột biến BRAF V600.

Thử nghiệm được tài trợ bởi NCI, nhưng cũng bao gồm tài trợ từ Bristol Meyers Squibb (nhà sản xuất ipilimumab và nivolumab) và Novartis Pharmaceuticals (nhà sản xuất dabrafenib và trametinib). Khoảng 14% bệnh nhân đã nhận được một số hình thức điều trị sau phẫu thuật (bổ trợ) cho khối u ác tính khi họ tham gia thử nghiệm.

Đầu tiên, bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận liệu pháp miễn dịch kết hợp (ipilimumab cộng với nivolumab) hoặc liệu pháp nhắm mục tiêu kết hợp (dabrafenib cộng với trametinib).

Nếu bệnh ung thư của bệnh nhân kháng với điều trị ban đầu và tiến triển, hoặc đáp ứng với điều trị ban đầu chỉ để quay trở lại sau đó, họ sẽ nhận được lựa chọn điều trị thứ hai. Những bệnh nhân ban đầu được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch đã chuyển sang liệu pháp kết hợp liệu pháp nhắm mục tiêu và những người đã bắt đầu điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu đã chuyển sang liệu pháp kết hợp liệu pháp miễn dịch.

Nhìn chung, 73 người chuyển sang lựa chọn điều trị thứ hai: 27 người lần đầu được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch và 46 người lần đầu được điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu.

Hơn một nửa số người (63%) đã không chuyển sang lựa chọn thuốc thứ hai vì bệnh ung thư của họ không tiến triển, vì vậy họ mắc kẹt với liệu pháp mà họ được chỉ định ban đầu. Những người còn lại đã trải qua quá trình tiến triển của bệnh nhưng đã chết trước khi họ có thể bắt đầu lựa chọn trị liệu thứ hai hoặc không tiếp tục vì những lý do khác.

Trước khi có đủ thời gian để nhiều bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng loại thuốc thứ hai do bệnh tiến triển, hội đồng giám sát an toàn dữ liệu đã dừng thử nghiệm sớm.

Sau khi xem xét dữ liệu từ 265 bệnh nhân đầu tiên, hội đồng an toàn phát hiện ra rằng 72% bệnh nhân ban đầu được điều trị bằng liệu pháp kết hợp miễn dịch—dù họ có tiếp tục nhận liệu pháp kết hợp nhắm mục tiêu hay không—vẫn còn sống sau 2 năm kể từ khi bắt đầu điều trị. Trong số những người ban đầu được điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu, 52% vẫn còn sống sau 2 năm.

Khi thử nghiệm dừng lại, những người tham gia vẫn đang được điều trị ban đầu bằng các liệu pháp nhắm mục tiêu ngay lập tức được cung cấp tùy chọn chuyển sang kết hợp ipilimumab–nivolumab.

Tiến sĩ Atkins cho biết: “Tôi nghĩ [tiêu chuẩn chăm sóc] nên thay đổi ngay lập tức vì đây là những phác đồ đã được FDA chấp thuận. “[Các bác sĩ] nhìn thấy những kết quả này nên xem xét những bệnh nhân đang điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu ban đầu để chuyển sang liệu pháp miễn dịch.”

Hầu hết bệnh nhân tham gia thử nghiệm đều gặp tác dụng phụ nghiêm trọng. Tuy nhiên, nhìn chung, các tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra thường xuyên nhất ở những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch ban đầu.

nhóm điều trị	Tác dụng phụ nghiêm trọng hàng đầu	Tác dụng phụ nghiêm trọng hàng thứ hai
liệu pháp miễn dịch	60%	52%
liệu pháp nhắm mục tiêu	54%	50%

Ba người chết vì điều trị. Hai người chỉ được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch kết hợp đã chết: một người do bệnh viêm tim gọi là viêm cơ tim và một người do tác dụng phụ đường tiêu hóa. Một người đã chết do đột quỵ khi đang được điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu bậc hai.

Tiến sĩ Sharon đồng ý rằng những bệnh nhân mắc u ác tính tiến triển BRAF + “trước tiên nên được kết hợp liệu pháp miễn dịch”. “Bạn sẽ phải có một số lý do quan trọng tại sao sự kết hợp [liệu pháp nhắm mục tiêu] sẽ tốt hơn cho một bệnh nhân cụ thể.”

Tuy nhiên, ông thừa nhận, “có thể có nguy cơ cao hơn về các tác dụng phụ gây tử vong liên quan đến các phương pháp điều trị bằng liệu pháp miễn dịch và đó là điều mà bệnh nhân phải nhận thức được.”

Theo dõi kết quả thay đổi thực tiễn

Mặc dù con đường phía trước cho các lựa chọn điều trị cụ thể này có vẻ rõ ràng, nhưng có một số câu hỏi mà DREAMseq không thể trả lời.

Kết quả từ cuộc thử nghiệm cho thấy, nhìn chung, liệu pháp miễn dịch ban đầu mang lại khả năng sống sót tổng thể tốt hơn cho những người bị u ác tính BRAF+ tiến triển. Tuy nhiên, đối với một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân, các liệu pháp nhắm mục tiêu dường như ngăn ngừa tử vong ngay sau khi bắt đầu điều trị (thường được gọi là tử vong sớm) tốt hơn so với liệu pháp miễn dịch. Tiến sĩ Atkins giải thích: Các nhà nghiên cứu đang nghiên cứu “xác định các dấu hiệu cho thấy ai sẽ phản ứng tốt nhất với các liệu pháp cụ thể”.

Vì DREAMseq chỉ thử nghiệm hai cách kết hợp thuốc cụ thể nên không rõ liệu các liệu pháp điều trị sẵn có khác đơn lẻ hay các kết hợp điều trị khác nhau có thể mang lại kết quả tốt hơn hay không.

Ngoài ra, các liệu pháp mới hơn đã được phát triển mà không được thử nghiệm trong thử nghiệm này. Ví dụ: vào năm 2020, FDA đã phê duyệt atezolizumab (Tecentriq), một chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch khác, để sử dụng kết hợp với các chất ức chế BRAF có mục tiêu là cobimetinib (Cotellic) và vemurafenib (Zelboraf) để điều trị khối u ác tính BRAF+ .

Sự chấp thuận đó đã xảy ra trong khi DREAMseq đang được tiến hành, vì vậy bộ ba thuốc ức chế atezolizumab và BRAF/MEK chưa được so sánh với sự kết hợp liệu pháp miễn dịch trong một thử nghiệm lâm sàng.