Một số người mắc bệnh ung thư máu ác tính được gọi là bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) không thể được hóa trị liệu chuyên sâu vì phương pháp điều trị ban đầu cho bệnh ung thư này có thể sớm có một lựa chọn mới.

Đối với khoảng 6% đến 10% những người mắc AML, căn bệnh này được thúc đẩy bởi những thay đổi trong gen có tên là IDH1 . Trong một nghiên cứu quốc tế lớn về những người mắc dạng AML này không thể hóa trị chuyên sâu, việc kết hợp một loại thuốc có tên là ivosidenib (Tibsovo) với thuốc hóa trị azacitidine có hiệu quả hơn đáng kể trong việc tạo ra sự thuyên giảm so với chỉ sử dụng azacitidine. Ivosidenib ngăn chặn hoạt động của protein do IDH1 tạo ra.

Trong thử nghiệm lâm sàng, điều trị bằng cả hai loại thuốc cũng cải thiện thời gian sống chung của bệnh nhân: trung bình là 2 năm, so với khoảng 8 tháng đối với những người được điều trị bằng azacitidine và giả dược.

Kết quả từ cuộc thử nghiệm đã được công bố vào ngày 21 tháng 4 trên Tạp chí Y học New England .

Nói chung, tác dụng phụ không tồi tệ hơn ở những bệnh nhân được điều trị kết hợp. Trên thực tế, những bệnh nhân được điều trị bằng sự kết hợp đã báo cáo chất lượng cuộc sống tốt hơn trong quá trình nghiên cứu so với những bệnh nhân chỉ điều trị bằng azacitidine. Thử nghiệm được tài trợ bởi Servier Pharmaceuticals, nhà sản xuất ivosidenib.

Christopher Hourigan, MD, D.Phil., trưởng phòng thí nghiệm về khối u ác tính tủy tại Viện Tim, Phổi và Máu Quốc gia, giải thích rằng một yếu tố làm phức tạp thêm việc giải thích các kết quả này là thử nghiệm trùng lặp với Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm ( FDA) phê duyệt sự kết hợp của azacitidine và venetoclax (Venclexta) cho những người bị AML. Theo sự chấp thuận đó, sự kết hợp azacitidine‒venetoclax có thể được sử dụng ở những người mắc AML không thể nhận hóa trị liệu tiêu chuẩn.

Tuy nhiên, bệnh nhân có thể nhận được nó bất kể bệnh bạch cầu của họ có đột biến IDH1 hay không.

Tiến sĩ Hourigan, người không tham gia thử nghiệm, cho biết luôn luôn tốt khi có nhiều lựa chọn điều trị hơn cho bệnh nhân. Nhưng những kết quả mới này đưa ra một thách thức, anh ấy tiếp tục, bởi vì “chúng không giúp tôi, với tư cách là một bác sĩ bệnh bạch cầu, biết cách so sánh [hai sự kết hợp thuốc này]” đối với một người bị đột biến IDH1 .

FDA hiện đang xem xét đơn đăng ký của Servier để phê duyệt kết hợp ivosidenib‒azacitidine như một phương pháp điều trị ban đầu cho những người mắc AML có đột biến IDH1 .

Cân bằng rủi ro và lợi ích

Nếu có thể, những người mới được chẩn đoán mắc AML sẽ nhận được một chế độ điều trị chuyên sâu gồm nhiều loại thuốc hóa trị, với mục tiêu đẩy bệnh thuyên giảm hoàn toàn—nghĩa là loại bỏ các tế bào ung thư bạch cầu trong tủy xương. Nhưng những sự kết hợp thuốc này, được gọi là liệu pháp cảm ứng, đang đánh thuế cơ thể một cách đáng kinh ngạc.

Olatoyosi Odenike, MD, giám đốc chương trình bệnh bạch cầu tại Đại học Chicago, người không tham gia nghiên cứu, giải thích rằng hầu hết những người mắc AML đều lớn tuổi. Đối với những bệnh nhân này, “và đối với những người có nhiều vấn đề y tế cùng tồn tại khác, khả năng sống sót sau liệu pháp cảm ứng là thấp. Vì vậy, nó [trở thành] một vấn đề gây hại nhiều hơn lợi,” Tiến sĩ Odenike giải thích.

Cô ấy nói thêm, ngay cả ở những người rất khỏe mạnh trên 75 tuổi, AML cũng có thể không đáp ứng với liệu pháp cảm ứng.

“Có một số đột biến gen, một số bất thường về nhiễm sắc thể [trong] tế bào ung thư bạch cầu mà chúng tôi biết là hóa trị liệu chuyên sâu không mang lại hiệu quả và chúng phổ biến hơn ở người lớn tuổi,” cô nói. “Trong trường hợp đó, có lẽ bạn có thể chịu đựng được việc điều trị, nhưng liệu bạn có thực sự được hưởng lợi từ nó không?”

Tại Hoa Kỳ, trước khi sự kết hợp giữa azacitidine và venetoclax được phê duyệt, những người không đủ điều kiện cho hóa trị cảm ứng—nghĩa là họ quá ốm yếu hoặc đã qua độ tuổi được coi là an toàn—thường chỉ dùng azacitidine, với mục tiêu giảm các triệu chứng của bệnh bạch cầu và kéo dài thời gian sống.

Vào năm 2019, sau khi thử nghiệm hiện tại bắt đầu, FDA đã mở rộng việc phê duyệt ivosidenib cho những người bị đột biến gen IDH1 . Loại thuốc này đã được phê duyệt để sử dụng riêng cho những người từ 75 tuổi trở lên hoặc những người có tình trạng sức khỏe khác khiến họ không thể hóa trị chuyên sâu.

Thử nghiệm mới này được thiết kế để xem liệu đối với nhóm bệnh nhân này, việc kết hợp hai loại thuốc có tốt hơn so với riêng azacitidine hay không.

Một quả bom so với cháy chậm

Khoảng một nửa trong số 146 bệnh nhân trong thử nghiệm được chỉ định ngẫu nhiên dùng azacitidine cộng với ivosidenib và nửa còn lại dùng azacitidine cộng với giả dược. Thử nghiệm đã lên kế hoạch cho những người được điều trị ít nhất sáu đợt hàng tháng, nhưng những người tham gia có thể tiếp tục điều trị miễn là bệnh của họ vẫn được kiểm soát.

Kết quả chính của sự sống sót không có sự kiện bao gồm thời gian từ khi được chỉ định ngẫu nhiên đến khi điều trị thất bại dẫn đến thuyên giảm (được đo sau 6 tháng), tái phát sau khi thuyên giảm hoặc tử vong do mọi nguyên nhân. Các nhà điều tra cũng theo dõi tổng thể thời gian sống của mọi người, độc tính điều trị và chất lượng cuộc sống.

Thử nghiệm bắt đầu vào đầu năm 2018 và dừng đăng ký bệnh nhân sớm hơn dự kiến vào giữa năm 2021, khi bảng dữ liệu theo dõi nghiên cứu khuyến nghị ngừng nghiên cứu vì số bệnh nhân ở nhóm kết hợp đã tử vong ít hơn nhiều so với nhóm dùng azacitidine. Vào thời điểm đó, những người tham gia đã được theo dõi trong khoảng thời gian trung bình chỉ hơn một năm.

Sau 6 tháng, 38% những người trong nhóm kết hợp đã thuyên giảm hoàn toàn, so với 11% những người dùng azacitidine cộng với giả dược. Sau 6 tháng, những người khác trong nhóm kết hợp đã thuyên giảm.

Prapti Patel, MD, phó giáo sư trợ giảng tại Trung tâm Y tế Tây Nam Đại học Texas và giám đốc y tế cấp cao tại Servier, người đã tham gia vào một thử nghiệm khác của ivosidenib cộng với azacitidine, giải thích rằng những phản ứng chậm trễ như vậy không phải là hiếm đối với các loại thuốc nhắm mục tiêu điều trị bệnh bạch cầu.

Tiến sĩ Patel nói: “Tôi nói với các bệnh nhân của mình rằng hóa trị [tiêu chuẩn] giống như một quả bom hạt nhân đang nổ. “Nó chỉ đi vào [tủy xương] và tẩy sạch mọi thứ, tốt và xấu.” Kết quả là, với hóa trị liệu tiêu chuẩn, sự thuyên giảm xảy ra nhanh chóng, cô ấy giải thích.

Ngược lại, các loại thuốc nhắm mục tiêu cho bệnh bạch cầu có xu hướng không tiêu diệt hoàn toàn các tế bào ung thư, cô ấy nói thêm.

Thay vào đó, những loại thuốc này ngăn chặn tế bào ung thư phát triển. Và phải mất nhiều thời gian hơn để điều đó xảy ra. Vì vậy, trong khi sự thuyên giảm bệnh bạch cầu do hóa trị thường xảy ra trong tháng đầu tiên, thì với các loại thuốc nhắm mục tiêu “có thể mất 3 tháng, 6 tháng… hoặc thậm chí lâu hơn,” cô giải thích.

Tổng cộng, gần một nửa số người dùng azacitidine và ivosidenib đã thuyên giảm hoàn toàn, so với chỉ 15% ở những người dùng azacitidine cộng với giả dược. Trong số những người thuyên giảm hoàn toàn, hơn một nửa không còn bất kỳ dấu vết nào của đột biến IDH1 trong tủy xương của họ. Tiến sĩ Patel giải thích rằng việc loại bỏ đột biến như vậy là một dấu hiệu cho thấy ai đó có khả năng có phản ứng lâu dài.

Trong quá trình nghiên cứu, 28 người trong nhóm điều trị phối hợp đã chết (39%), so với 46 người (62%) ở những người dùng azacitidine cộng với giả dược.

Những người nhận được sự kết hợp thuốc báo cáo rằng chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe của họ là như nhau hoặc tốt hơn so với khi bắt đầu nghiên cứu. Những người nhận được azacitidine cộng với giả dược đã không báo cáo cải thiện.

Hầu như tất cả những người tham gia thử nghiệm đều trải qua ít nhất một tác dụng phụ nghiêm trọng của việc điều trị, bao gồm giảm hồng cầu và bạch cầu. Nhiễm trùng phổ biến hơn ở những người dùng azacitdine và giả dược. Hội chứng chảy máu và biệt hóa (một tập hợp các biến chứng nguy hiểm tiềm ẩn do hệ thống miễn dịch gây ra) phổ biến hơn ở những người dùng azacitidine và ivosidenib.

Nhiều lựa chọn, nhiều câu hỏi

Với những kết quả này, nhiều bác sĩ chuyên khoa ung thư điều trị bệnh nhân mắc AML “sẽ xem xét sự kết hợp này như một sự kết hợp bổ sung mà chúng tôi có thể cung cấp cho bệnh nhân của mình,” Tiến sĩ Odenike cho biết. Cô ấy nói rằng những bệnh nhân bị ung thư có đột biến IDH1 có thể được điều trị bằng azacitidine và venetoclax hoặc bằng azacitidine cộng với ivosidenib.

Hiện tại, mặc dù nó đã được phê duyệt để sử dụng một mình, nhưng các bác sĩ chuyên khoa ung thư “có xu hướng không sử dụng riêng ivosidenib vì tỷ lệ thuyên giảm thấp hơn so với việc bạn sử dụng azacitidine và venetoclax,” cô ấy giải thích.

Nhưng cô ấy lặp lại mối quan tâm của Tiến sĩ Hourigan rằng “câu hỏi sẽ được đặt ra là [sự kết hợp] nào vượt trội hơn?” cô ấy hỏi. Cô ấy nói: “Tôi muốn biết điều đó với tư cách là một bệnh nhân, nhưng chúng tôi không có đủ thông tin vào lúc này”. Cả hai cách kết hợp đều cho thấy lợi ích sống sót tương tự trong các thử nghiệm ngẫu nhiên so với azacitidine đơn độc, nhưng không thể so sánh trực tiếp giữa các nghiên cứu.

Đối với một số bệnh nhân, sự lựa chọn có thể phụ thuộc vào tác dụng phụ tiềm ẩn nào khiến họ lo lắng nhất, cô ấy nói thêm.

Tiến sĩ Hourigan cho biết, một so sánh trực tiếp có thể không bao giờ được thực hiện, đặc biệt là khi các thử nghiệm hiện đã chuyển sang các câu hỏi nghiên cứu khác. Anh ấy nói: “Mọi người đã chuyển sang sinh ba: có những thử nghiệm thử nghiệm azacitidine, ivosidenib và venetoclax [cùng nhau],” anh ấy nói.

Tiến sĩ Odenike giải thích: Các câu hỏi khác hiện đang được đặt ra bao gồm liệu việc thêm ivosidenib vào hóa trị cảm ứng có thể cải thiện tỷ lệ thuyên giảm cho những bệnh nhân khỏe mạnh hơn hay không. Cô ấy và các đồng nghiệp của mình gần đây đã hoàn thành một thử nghiệm nhỏ cho thấy phương pháp này là an toàn, đây là bước đầu tiên cho một nghiên cứu lớn hơn.

“Đã có tiền lệ cho [cách tiếp cận] này trong AML, chẳng hạn như đối với những người bị đột biến FLT3 trong bệnh bạch cầu của họ,” cô ấy nói, giải thích rằng “Khi chúng tôi thêm chất ức chế FLT3 vào hóa trị liệu chuyên sâu, khả năng sống sót của họ sẽ được cải thiện.”

Tiến sĩ Patel giải thích, những thử nghiệm như vậy cũng làm nổi bật một sự thay đổi mới trong điều trị AML. Trong khi đối với một số người AML là một trường hợp cấp cứu y tế cần được điều trị ngay lập tức—ngay cả trong vài giờ sau khi chẩn đoán—những người khác có thể đợi khoảng một tuần để thực hiện giải trình tự DNA trên các tế bào ung thư bạch cầu của họ. Thông tin di truyền này có thể cho phép họ sử dụng một trong những loại thuốc nhắm mục tiêu đã được phê duyệt hoặc có khả năng tham gia thử nghiệm lâm sàng về phương pháp điều trị nhắm mục tiêu.

Tiến sĩ Hourigan cho biết, các nhà nghiên cứu hy vọng sẽ thu nhỏ cửa sổ giải trình tự này hơn nữa và khởi động các thử nghiệm so sánh các lựa chọn trị liệu nhắm mục tiêu khác nhau dựa trên hồ sơ di truyền của khối u bệnh nhân với tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại. Những so sánh như vậy là cần thiết để trả lời câu hỏi “cái nào tốt nhất?” những câu hỏi sẽ tiếp tục xuất hiện, ông giải thích.

Ông nói thêm, các liệu pháp nhắm mục tiêu mới hơn có thể hiệu quả hơn đối với một số người, nhưng chúng cũng đắt tiền, có thể gây ra độc tính tài chính đáng kể. “Vì vậy, chúng tôi muốn đảm bảo rằng chúng tôi đang thử nghiệm chúng một cách nghiêm ngặt để có thể sử dụng chúng theo cách hiệu quả nhất.”