Liệu pháp nhắm mục tiêu ung thư ibrutinib (Imbruvica®) có thể điều trị hiệu quả biến chứng phổ biến và nghiêm trọng của một loại cấy ghép tế bào gốc, kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng nhỏ cho thấy.

Các bệnh nhân trong thử nghiệm bị ung thư máu và đang trải qua các triệu chứng của bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ (GVHD) mãn tính sau khi được cấy ghép tế bào gốc máu hiến tặng, được gọi là cấy ghép dị loại. Các triệu chứng của bệnh nhân — bao gồm phát ban da lan rộng và loét miệng đau đớn — vẫn tồn tại mặc dù điều trị tiêu chuẩn bằng corticosteroid.

Sau khi điều trị bằng ibrutinib, khoảng hai phần ba số bệnh nhân trong thử nghiệm đã cải thiện các triệu chứng liên quan đến GVHD. Trong 21% những bệnh nhân này, các triệu chứng đã được giải quyết hoàn toàn. Và việc giảm triệu chứng kéo dài đến 5 tháng hoặc lâu hơn ở nhiều bệnh nhân, theo kết quả được báo cáo vào tháng 12 tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ.

Điều tra viên chính của thử nghiệm, David Miklos, MD, thuộc Trung tâm Ung thư Đại học Stanford, cho biết: Có một lựa chọn mới cho những bệnh nhân mắc bệnh GVHD mãn tính không đáp ứng đầy đủ với corticosteroid sẽ là một bước tiến quan trọng.

Tiến sĩ Miklos cho biết trong một thông cáo báo chí: “Ibrutinib dường như vượt quá lợi ích điều trị của các thuốc khác” đối với những bệnh nhân trải qua các triệu chứng dai dẳng do GVHD.

Steven Pavletic, MD, thuộc Chi nhánh Miễn dịch và Cấy ghép Thử nghiệm tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư (CCR) của NCI đã đồng ý.

Tiến sĩ Pavletic, một chuyên gia về tình trạng này cho biết: “Đây là một tin tốt và là tiến bộ lớn đối với bệnh GVHD mãn tính. Ông tiếp tục: Các phương pháp điều trị GVHD hiệu quả hơn và an toàn hơn là “một lĩnh vực có nhu cầu chưa được đáp ứng”. “Hiện tại không có tác nhân nào được FDA chấp thuận cho bệnh GVHD mãn tính.”

GVHD mãn tính: Một vấn đề nghiêm trọng

Tại Hoa Kỳ mỗi năm, có khoảng 10.000 người mắc bệnh ung thư máu được cấy ghép tế bào gốc dị loại. GVHD xảy ra khi các tế bào được cấy ghép này tấn công các tế bào và mô khỏe mạnh của bệnh nhân. Cuộc tấn công tế bào này phát triển ở khoảng 40% bệnh nhân và có thể gây ra nhiều triệu chứng, thường là suy nhược, cũng có thể bao gồm khó thở đáng kể, đau chân tay và khớp.

Ngoài các triệu chứng này, GVHD “cũng có tỷ lệ tử vong đáng kể liên quan đến nó,” Wyndham Wilson, MD, Ph.D., thuộc Chi nhánh Khối u ác tính hệ bạch huyết CCR giải thích.

Ở một số bệnh nhân, GVHD xảy ra trong những tuần và tháng đầu tiên sau khi ghép tế bào gốc, được gọi là GVHD cấp tính. GVHD mãn tính xảy ra khi tình trạng phát sinh hoặc kéo dài nhiều tháng sau khi cấy ghép.

Tiến sĩ Wilson cho biết Corticosteroid là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho cả GVHD cấp tính và mãn tính, nhưng đối với nhiều bệnh nhân, chúng không phải lúc nào cũng hiệu quả hoặc cuối cùng chúng ngừng hoạt động. Ông cho biết thêm, việc sử dụng corticosteroid lâu dài cũng có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm ức chế hệ thống miễn dịch.

Ibrutinib được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt để điều trị một số bệnh nhân mắc bệnh ung thư liên quan đến tế bào B, bao gồm một số loại bệnh bạch cầu và ung thư hạch. Thuốc nhắm vào một loại protein được gọi là BTK, có trong tế bào B và các loại tế bào miễn dịch khác. BTK là một thành phần của đường truyền tín hiệu quan trọng trong các tế bào B và việc chặn nó có thể ngăn các tế bào này kích hoạt. Ibrutinib cũng ức chế hoạt động của một loại protein tương tự, ITK, trên tế bào B và tế bào T. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc kích hoạt không đúng cách cả hai loại tế bào miễn dịch này là phổ biến trong GVHD mãn tính.

Một nghiên cứu được công bố vào năm 2014 cho thấy việc điều trị bằng ibrutinib làm giảm các triệu chứng ở mô hình chuột mắc bệnh GVHD kháng corticosteroid. Những phát hiện này đã tạo tiền đề cho các thử nghiệm ibrutinib trên người ở những bệnh nhân mắc bệnh GVHD.

Kết quả ‘thuận lợi’

Để đủ điều kiện tham gia thử nghiệm giai đoạn II, bệnh nhân phải bị phát ban da trên hơn 25% cơ thể hoặc loét miệng đáng kể mặc dù đã nhận được tới ba chế độ điều trị GVHD trước đó. 42 bệnh nhân trong thử nghiệm đã trải qua các triệu chứng liên quan đến GVHD trong nhiều tháng, với thời gian trung bình là 13,7 tháng.

Điều trị bằng ibrutinib không chỉ giúp giảm đáng kể các triệu chứng liên quan đến GVHD mà nhiều bệnh nhân trong thử nghiệm còn có thể giảm liều steroid và một số ít có thể ngừng sử dụng chúng hoàn toàn.

Sử dụng một hệ thống tính điểm tiêu chuẩn để đánh giá các triệu chứng liên quan đến bệnh tật, hầu hết bệnh nhân cho biết họ có các triệu chứng ít nghiêm trọng hơn nhiều so với trước khi họ bắt đầu dùng ibrutinib. Và nhiều bệnh nhân đáp ứng với thuốc đã giảm mức độ các dấu hiệu dựa trên máu liên quan đến GVHD, bao gồm cả những dấu hiệu liên quan đến viêm và sẹo mô liên kết.

Gần một nửa số bệnh nhân trong thử nghiệm đã trải qua các tác dụng phụ nghiêm trọng từ ibrutinib, bao gồm sốt cao và viêm phổi. Samantha Jaglowski, MD, một nhà điều tra về thử nghiệm từ Trung tâm Ung thư James của Đại học Bang Ohio, cho biết những tác dụng phụ này là điển hình đối với những bệnh nhân được điều trị bằng ibrutinib.

Nhìn chung, Tiến sĩ Jaglowski tiếp tục, hầu hết các tác dụng phụ đều có thể kiểm soát được.

Tiến sĩ Wilson cho biết, đối với nhiều bệnh nhân mắc bệnh GVHD mãn tính, nguy cơ tác dụng phụ của ibrutinib có thể lớn hơn tác động của các triệu chứng GVHD mà họ đang gặp phải. Ông gọi kết quả thử nghiệm là “đáng chú ý”, dựa trên thời gian các bệnh nhân trong thử nghiệm đã trải qua các triệu chứng liên quan đến GVHD.

Ông nói: “Đây là những người đã trải qua các liệu pháp tiêu chuẩn và rõ ràng các triệu chứng của họ đang được kiểm soát kém. “GVHD mãn tính có thể là một tình trạng tồi tệ và những kết quả này cực kỳ thuận lợi.”

Di chuyển về phía phòng khám

Tiến sĩ Jaglowski cho biết vẫn còn quá sớm để nói những kết quả này sẽ có tác động như thế nào đối với việc chăm sóc bệnh nhân mắc bệnh GVHD mãn tính.

Đầu năm nay, FDA đã cấp cho ibrutinib Chỉ định Liệu pháp Đột phá cho những bệnh nhân mắc bệnh GVHD mãn tính không được kiểm soát bởi các liệu pháp khác như corticosteroid. Chỉ định này cho phép FDA đẩy nhanh việc xem xét một loại thuốc để phê duyệt tiếp thị dựa trên dữ liệu ban đầu cho thấy rằng nó có hiệu quả đối với một bệnh hoặc tình trạng nghiêm trọng hoặc đe dọa đến tính mạng.

Tiến sĩ Wilson cho biết, một câu hỏi quan trọng cần được trả lời là bệnh nhân mắc bệnh GVHD mãn tính cần dùng ibrutinib trong bao lâu để kiểm soát các triệu chứng của họ.

Khi nói đến các loại thuốc có liên quan đến việc ngăn chặn một cuộc tấn công liên quan đến miễn dịch, ông giải thích, “đôi khi đó chỉ là vấn đề phá vỡ chu kỳ.” Anh ấy tiếp tục, những bệnh nhân đáp ứng tốt với ibrutinib có thể tiếp tục “ngừng dùng thuốc” để xem liệu triệu chứng có thuyên giảm hay không.

Tiến sĩ Pavletic cho biết: “Đây rõ ràng là nghiên cứu đầu tiên và khi có thêm kinh nghiệm sử dụng ibrutinib ở nhóm bệnh nhân này, chúng tôi sẽ học cách sử dụng nó tốt hơn”.

Ông tiếp tục, thông tin thêm về các loại thuốc khác mà bệnh nhân trong thử nghiệm đang sử dụng để giúp kiểm soát các triệu chứng hoặc nhiễm trùng liên quan đến GVHD sẽ rất quan trọng trong tương lai, vì một số loại thuốc có thể tương tác với ibrutinib và dẫn đến hoặc làm trầm trọng thêm các tác dụng phụ. Ông lưu ý rằng 14 bệnh nhân trong cuộc thử nghiệm đã phải bỏ cuộc vì tác dụng phụ.

“Tôi dự đoán rằng, với kinh nghiệm và sự chú ý nhiều hơn đến các tương tác thuốc có thể xảy ra và việc điều chỉnh liều lượng ibrutinib, tỷ lệ tác dụng phụ có thể thực sự giảm xuống,” ông tiếp tục. “Điều rất đáng khích lệ là 12 bệnh nhân đã duy trì phản ứng bền vững trong tối đa 2 năm và tôi hy vọng rằng nhiều bệnh nhân được điều trị hơn có thể đạt đến thời điểm đó.”

Ít nhất một thử nghiệm có thể giúp giải quyết một số câu hỏi nổi bật xung quanh việc sử dụng ibrutinib ở bệnh nhân GVHD.

AbbVie và Pharmacyclics, cùng tiếp thị ibrutinib, có kế hoạch triển khai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III của ibrutinib để điều trị GVHD trong nửa đầu năm 2017. Tuy nhiên, thử nghiệm sẽ kiểm tra thuốc như một phần của liệu pháp ban đầu cho bệnh nhân mắc GVHD mãn tính, không phải bệnh nhân những người đã phát triển đề kháng điều trị.

Theo người phát ngôn của Pharmacyclics, các công ty sẽ nộp đơn xin phê duyệt theo quy định đối với ibrutinib để điều trị GVHD mãn tính vào cuối năm nay.