Nếu bạn đang hướng đến một điểm đến hoàn toàn mới, rất có thể bạn sẽ tham khảo một trang web hoặc ứng dụng dự đoán tuyến đường tốt nhất bằng cách sử dụng bản đồ cập nhật và thông tin giao thông.

Điều gì sẽ xảy ra nếu các bác sĩ chuyên khoa ung thư có một nguồn tài nguyên tương tự sử dụng các bản đồ ung thư rất chi tiết để dự đoán con đường tốt nhất để điều trị bệnh nhân ung thư hoặc ngăn ngừa ung thư ở những người có nguy cơ mắc bệnh cao hơn?

Mạng bản đồ khối u ở người (HTAN), một dự án nghiên cứu hợp tác do NCI tài trợ, được thành lập để thực hiện điều đó—tạo ra các “bản đồ” chi tiết về nhiều loại ung thư có thể được sử dụng để điều tra cách thức ung thư có thể phát triển, lây lan hoặc phản ứng với sự đối đãi.

Các bản đồ sẽ ghi lại các đặc điểm phân tử của bệnh ung thư, tương tự như những gì đã được thực hiện với các “bản đồ” ung thư khác. Tuy nhiên, điểm độc đáo nhất của HTAN là các đặc điểm của bệnh ung thư sẽ được ánh xạ qua không gian và thời gian.

Ngoài ra, các nhà nghiên cứu HTAN sẽ tận dụng các công nghệ sinh học và phương pháp tính toán mới nhất để nghiên cứu sinh học của bệnh ung thư theo những cách chưa từng có.

Ví dụ: bản đồ HTAN sẽ kết hợp vị trí 3 chiều của các ô riêng lẻ trong khối u, giống như địa chỉ tòa nhà. Và giống như một bản đồ tương tác cho biết một tòa nhà là nhà riêng hay doanh nghiệp, bản đồ HTAN cũng sẽ được chú thích với thông tin về loại ô tại mỗi “địa chỉ”.

Nhưng các khối u, giống như các thành phố, thay đổi theo thời gian và bản đồ lỗi thời không phải là nguồn tài nguyên đáng tin cậy. Do đó, bản đồ HTAN sẽ mô tả các đặc điểm phân tử, tế bào và không gian của khối u thay đổi như thế nào khi nó tiến triển theo thời gian.

Với những bản đồ rất chi tiết này, HTAN nhằm mục đích tạo ra sự hiểu biết toàn diện hơn về bệnh ung thư so với trước đây, các nhà lãnh đạo của sáng kiến cho biết.

“Một nỗ lực rất kịp thời”

Ý tưởng về HTAN đến từ Cancer Moonshot℠, dưới dạng một khuyến nghị từ Blue Ribbon Panel của nó.

Tiến sĩ Tracy Lively, đồng lãnh đạo HTAN cho biết: “Đó là một nỗ lực rất kịp thời vì đã có sự nở rộ thực sự của các công nghệ cần thiết để xem xét các tế bào một cách chuyên sâu, ở mức độ mà 10 năm trước không thể thực hiện được”. ., thuộc Phòng Chẩn đoán và Điều trị Ung thư của NCI.

Và những công nghệ này gần đây đã trở nên khả dụng “không chỉ cho một số phòng thí nghiệm chuyên ngành, mà còn đủ rộng để các phòng thí nghiệm quan tâm và có chuyên môn sâu về ung thư giờ đây có thể khai thác chúng,” cô nói thêm.

Mạng lưới bao gồm 10 nhóm từ các tổ chức nghiên cứu trên cả nước. Tại một cuộc họp khởi động được tổ chức vào tháng 11 năm ngoái, mỗi nhóm đã vạch ra cách tạo ra các bản đồ khối u bằng cách sử dụng kết hợp các công nghệ và phương pháp tiếp cận khác nhau.

Andrew Adey, Ph.D., một nhà khoa học được HTAN tài trợ từ Oregon Health and Đại học Khoa học.

Mỗi bản đồ sẽ đại diện cho một loại ung thư cụ thể khi nó trải qua một quá trình chuyển đổi cụ thể. Ví dụ: nhóm HTAN từ Bệnh viện Nhi đồng Philadelphia đang tạo bản đồ bệnh u thần kinh đệm cấp độ cao ở trẻ em khi nó chuyển từ phản ứng với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn sang phát triển khả năng kháng thuốc.

Đi xuống cấp độ đường phố: Phân tích các ô đơn lẻ

Nhìn vào một thành phố với tầm nhìn bao quát có thể tiết lộ các cấu trúc chung như tòa nhà và công viên. Nhưng với chế độ xem ở mức đường phố, bạn có thể xem chi tiết riêng lẻ của những địa điểm đó, chẳng hạn như tòa nhà là khu dân cư hay thương mại.

Trước đây, rất khó để các nhà nghiên cứu có được “cái nhìn toàn cảnh” về các tế bào bởi vì, đối với hầu hết các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm, một mẫu tế bào được trộn lẫn với nhau và được phân tích thành một nhóm.

Dana Pe’er, Tiến sĩ, trưởng nhóm HTAN tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering (MSKCC) cho biết, nó giống như cho một loạt tế bào vào máy xay sinh tố và xem kết quả. Tiến sĩ Pe’er giải thích rằng với cách tiếp cận “số lượng lớn” này, sự khác biệt của từng cá nhân (được gọi là tính không đồng nhất) sẽ bị mất đi.

Tuy nhiên, những tiến bộ công nghệ hiện nay cho phép các nhà nghiên cứu phân tích nhanh chóng và hợp lý các đặc điểm phân tử của các tế bào đơn lẻ. Bằng cách kết hợp dữ liệu riêng lẻ từ hàng trăm hoặc hàng nghìn tế bào đơn lẻ từ một khối u, các nhà nghiên cứu có thể xử lý tốt hơn tính không đồng nhất của nó.

Tiến sĩ Pe’er cho biết những công nghệ đơn bào này đang “mở ra một thế giới hoàn toàn mới cho bệnh ung thư và y sinh học”.

Mỗi nhóm HTAN đang sử dụng các công nghệ đơn bào khác nhau, nhưng mục tiêu cuối cùng của họ là giống nhau: lập bản đồ vị trí và hiểu vai trò của từng loại tế bào trong khối u. Ví dụ, các nhà nghiên cứu hy vọng có thể phân biệt tế bào ung thư và tế bào miễn dịch, đồng thời xác định xem những tế bào miễn dịch đó đang giúp ung thư phát triển hay tấn công nó.

Li Ding, tiến sĩ, trưởng nhóm nghiên cứu tại Đại học Washington cho biết: “Để hiểu không chỉ các tế bào khối u mà còn cả môi trường vi mô xung quanh, chúng ta cần sử dụng các công nghệ mới hơn… để thực sự mổ xẻ các quần thể khác nhau trong một khối u”. ở St. Louis.

Nhìn xa hơn bản thiết kế DNA

Bản thiết kế của một thành phố có thể cho bạn thấy hình dáng ban đầu của đường phố và đường cao tốc, nhưng nó không thể cho bạn biết những tòa nhà và cảnh quan nào đã mọc lên dọc theo những con phố đó, hoặc hình dáng đã bị thay đổi như thế nào khi thành phố được phát triển.

Tương tự như vậy, mặc dù chắc chắn rằng trình tự DNA (thường được gọi là bản thiết kế của tế bào) tiết lộ manh mối về sinh học ung thư, nhưng đó không phải là toàn bộ câu chuyện.

Ngoài trình tự DNA, các nhà nghiên cứu HTAN đang sử dụng các công nghệ đơn bào để nghiên cứu các phân tử sinh học khác như RNA và protein, có thể tiết lộ thông tin quan trọng về tế bào ung thư.

Ví dụ, nhóm MSKCC đang nghiên cứu động lực của sự di căn bằng cách giải trình tự RNA của các tế bào đơn lẻ từ các khối u nguyên phát ở phổi và tuyến tụy cũng như các khối u di căn trong não.

Tiến sĩ Pe’er cho biết, với trình tự RNA đơn bào, các nhà nghiên cứu có thể xác định loại tế bào đó là gì và xác định các đặc điểm của nó, chẳng hạn như khả năng di căn. Với bản đồ của mình, họ hy vọng sẽ hiểu rõ hơn về cơ chế di căn và cách chúng được điều chỉnh.

Các nhóm khác đang nghiên cứu cách thức sửa đổi biểu sinh—những thay đổi kiểm soát việc bật và tắt gen nào mà không làm thay đổi trình tự DNA thực tế—thay đổi khi ung thư tiến triển.

Ví dụ, nhóm từ Đại học Khoa học và Sức khỏe Oregon đang sử dụng một công nghệ được gọi là ATAC-seq để phân tích một loại sửa đổi biểu sinh. Tiến sĩ Adey, thành viên nhóm Oregon, giải thích rằng công nghệ này hiệu quả hơn và dễ sử dụng hơn so với các xét nghiệm biểu sinh trước đây.

Ông và các đồng nghiệp của mình đã điều chỉnh ATAC-seq để phân tích các tế bào đơn lẻ và đang sử dụng phương pháp này để nghiên cứu những thay đổi biểu sinh xảy ra khi các khối u vú di căn trở nên kháng lại các liệu pháp tiêu chuẩn.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số thay đổi biểu sinh nhất định làm cho các tế bào ung thư kháng lại một phương pháp điều trị nhất định. Nhóm nghiên cứu hy vọng rằng việc tìm hiểu sâu hơn về những thay đổi này sẽ giúp họ hiểu rõ hơn về các cơ chế kháng cự này và có thể là cách phá vỡ chúng.

Để tạo bản đồ của họ, nhóm HTAN từ Đại học Washington đang sử dụng một công nghệ mới có tên là nanoPOTS để xác định hàng trăm protein trong các tế bào đơn lẻ. Bằng cách phân tích các protein trong các tế bào được thu thập từ các khối u vú, não và tuyến tụy trong và sau quá trình điều trị, nhóm nghiên cứu hy vọng sẽ tìm hiểu những thay đổi trong các loại tế bào trong khối u tương quan với phản ứng điều trị của bệnh nhân như thế nào.

Ví dụ, phương pháp này có thể làm sáng tỏ cách thức các loại tế bào miễn dịch trong khối u thay đổi trong và sau khi điều trị, Tiến sĩ Ding giải thích.

Hy vọng rằng, trong tương lai, các nhà nghiên cứu có thể sử dụng tập bản đồ HTAN như một nguồn tài nguyên để thăm dò các câu trả lời về sinh học ung thư.

Ví dụ, một cách mà các nhà nghiên cứu có thể sử dụng các bản đồ là để “xác định các dấu hiệu sinh học để phân tầng rủi ro và phát hiện ung thư sớm, đồng thời xác định các mục tiêu chính xác để phòng ngừa và điều trị,” đồng lãnh đạo HTAN Sudhir Srivastava, Ph.D., của NCI cho biết. Khoa phòng chống ung thư.

Ông giải thích, các dấu hiệu và mục tiêu như vậy có thể cho phép các bác sĩ ung thư tạo ra các mô hình dự đoán ung thư của một cá nhân có thể tiến triển như thế nào và đáp ứng với điều trị như thế nào.

Nghiên cứu ung thư trong bối cảnh

Bản đồ sẽ không thể hướng bạn đến đích nếu các thành phần của thành phố được vẽ tùy ý trên trang. Bạn cần biết các đường phố và tòa nhà được sắp xếp như thế nào trong mối quan hệ với nhau để đến đích.

Tương tự như vậy, một tập bản đồ khối u cần truyền đạt cách thức các thành phần của môi trường vi mô khối u—mạch máu, mô liên kết, tế bào miễn dịch và vi sinh vật—được tổ chức trong mối quan hệ với nhau và với các tế bào ung thư.

Nhưng trước đây, Tiến sĩ Lively cho biết, “nhiều công nghệ của chúng tôi để xem xét các tế bào yêu cầu chúng tôi phải tách khối u ra,” do đó làm mất đi mối quan hệ không gian giữa các thành phần này.

Các công nghệ hình ảnh tiên tiến hiện nay cho phép các nhà nghiên cứu nghiên cứu rất chi tiết về môi trường vi mô khối u còn nguyên vẹn. Tiến sĩ Lively lưu ý rằng việc sử dụng các công nghệ như vậy để liên kết thông tin phân tử và không gian lại với nhau là mục tiêu chính của HTAN.

Tiến sĩ Pe’er cho biết những phương pháp này “cực kỳ quan trọng vì bạn có thể nghiên cứu các tế bào theo ngữ cảnh”. Ví dụ: người ta có thể giải quyết một câu hỏi như, “làm thế nào để một tế bào ung thư bên cạnh một tế bào miễn dịch hoạt động khác với tế bào không có?” cô ấy nói.

Các nhà điều tra HTAN đang sử dụng một số kỹ thuật hình ảnh có thể phân biệt các phân tử khác nhau—đôi khi lên tới 100—bằng cách đánh dấu từng phân tử bằng một màu khác nhau.

Ví dụ, nhóm HTAN từ Đại học Vanderbilt đang sử dụng một kỹ thuật, gọi là phản ứng miễn dịch huỳnh quang đa hợp (MxIF), có thể làm nổi bật tới 60 phân tử khác nhau, bao gồm protein, RNA và vi khuẩn. Họ đang sử dụng công nghệ này để nghiên cứu môi trường vi mô thay đổi như thế nào trong quá trình phát triển ung thư ruột kết.

Tiến sĩ Ken Lau, trưởng nhóm Vanderbilt cho biết: “Các phương pháp tiếp cận dựa trên hình ảnh như miễn dịch huỳnh quang ghép kênh sẽ là chìa khóa cho những nỗ lực này.

Các nhà nghiên cứu của Vanderbilt sẽ thẩm vấn sự kết hợp của protein và RNA để phân định các loại tế bào trong các mẫu phát triển tiền ung thư ở ruột kết và các khối u ruột kết toàn phát. Sau đó, họ sẽ phân tích sự tương tác và tổ chức của các tế bào này thay đổi như thế nào trong quá trình phát triển ung thư.

Nhóm nghiên cứu cũng đang sử dụng MxIF để nghiên cứu vi sinh vật, bởi vì một số loài vi khuẩn trong ruột có liên quan đến sự phát triển và tiến triển của ung thư ruột kết.

Tiến sĩ Lau giải thích: “Hệ vi sinh vật tổ chức thành các cấu trúc gọi là màng sinh học. Ông nói: “Điều rất quan trọng là xem xét cách các màng sinh học này được tổ chức theo không gian và vị trí chính xác của các vi khuẩn khác nhau. Ví dụ, ông nói, vi khuẩn có thể ngồi trên khối u ruột kết hoặc chúng có thể xâm nhập vào khối u và điều đó có thể thay đổi cách thức hoạt động của khối u.

Hợp tác để giải quyết những thách thức mới

Tiến sĩ Lively lưu ý rằng dự án HTAN là một công việc lớn và là dự án bản đồ 3 chiều đầu tiên chỉ tập trung vào các khối u. Điều đó có nghĩa là sẽ có rất nhiều khúc mắc cần giải quyết, nhiều vấn đề trong số đó đã được các nhà khoa học HTAN thảo luận tại cuộc họp khởi động.

Tiến sĩ Adey cho biết, một thách thức sẽ là cô lập đủ các tế bào đơn lẻ cho các thử nghiệm đơn bào. Ông giải thích, đôi khi phần lớn mẫu khối u đã chết và vỡ ra, gây khó khăn cho việc phân lập các tế bào đơn lẻ.

Tiến sĩ Pe’er cho biết ngay cả khi thách thức đó được giải quyết, một số công nghệ mới hơn vẫn cần được cải tiến. Tại cuộc họp, các nhà nghiên cứu HTAN đã đồng ý về nhu cầu tối ưu hóa từng xét nghiệm hoặc thử nghiệm trước khi có thể sử dụng trên các tập hợp mẫu lớn.

Tiến sĩ Pe’er cho biết tính toán và giải thích các tập dữ liệu lớn là một nút cổ chai lớn khác. Cô ấy lưu ý rằng một phần của vấn đề là không có đủ các nhà sinh học tính toán.

Tiến sĩ Ding cho biết, một thách thức khác là tạo ra các bộ dữ liệu theo một cách nhất quán để có thể so sánh chúng với nhau.

“Chúng tôi đang xử lý một tập hợp các công nghệ khác nhau và chúng tôi cần phải ý thức về tiêu chuẩn hóa. Nếu không, sẽ rất khó để đưa ra kết luận,” cô nói.

Tiến sĩ Adey cho biết, mặc dù đây là những thách thức đáng kể, nhưng chuyên môn kết hợp của mạng là điểm khởi đầu tốt để giải quyết những vấn đề này. Anh ấy giải thích: “Có được mạng lưới đồng nghiệp này để trao đổi ý tưởng và kinh nghiệm sẽ vô cùng quý giá.

Tiến sĩ Lively đồng ý và nói: “Tôi nghĩ giá trị thực sự của việc kết hợp mạng lưới là… sẽ có sự chia sẻ và thụ tinh chéo to lớn.”