Frank McCormick, Tiến sĩ, Cố vấn Chương trình Quốc gia RAS, Giáo sư danh dự, Trung tâm Ung thư Toàn diện Gia đình Helen Diller của UCSF

Tiến sĩ Frank McCormick, lãnh đạo Sáng kiến RAS do NCI tài trợ tại Phòng thí nghiệm Nghiên cứu Ung thư Quốc gia Frederick (FNLCR). Trong cuộc phỏng vấn này, Tiến sĩ McCormick nói về lịch sử, những thách thức và tương lai của nghiên cứu RAS.

Điều gì khiến bạn quan tâm đến sinh học RAS?

Tôi bắt đầu nghiên cứu về RAS vào năm 1984. Tôi bị thu hút bởi thực tế là một loại protein RAS đột biến chỉ với một thay đổi axit amin cũng có thể gây ung thư. Điều đáng chú ý là một sự thay đổi tinh vi như vậy ở cấp độ phân tử lại có thể có tác động lớn như vậy.

Mọi người đã quan tâm đến RAS từ những năm 1960, nhưng vấn đề phát triển các loại thuốc nhắm vào RAS có vẻ khó giải quyết từ nhiều năm trước và nhiều nhà nghiên cứu đã từ bỏ nó để nghiên cứu những thứ khác.

Trong lĩnh vực phát triển thuốc điều trị ung thư, 20 năm qua đã tập trung vào việc nhắm mục tiêu vào protein kinase, có thể uống được. Kinase là các enzyme xúc tác các phản ứng sinh hóa tế bào cụ thể và chúng có thể được nhắm mục tiêu bằng các chất ức chế phân tử nhỏ, chúng tự trú ngụ trong vị trí hoạt động của enzyme và ngăn chặn nó.

RAS thì khác vì nó không phải là enzym xúc tác điển hình có trung tâm hoạt động phức tạp. Thay vào đó, nó hoạt động như một công tắc bật tắt để kiểm soát toàn bộ các đường dẫn tín hiệu di động xuôi dòng. Một số dạng RAS đột biến bị mắc kẹt ở vị trí “bật”, dẫn đến ung thư. Protein RAS không thể uống được theo cách của protein kinase—cần có một cách tiếp cận khác để can thiệp vào hoạt động của nó.

Nhưng với các công nghệ và công cụ mới, giờ đây các nhà nghiên cứu có thể thực hiện các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm mà chỉ vài năm trước đây là không thể. Các xét nghiệm sinh hóa và dựa trên tế bào mới, các công cụ tin sinh học và công nghệ hình ảnh đang cho phép các nhà khoa học phát triển sự hiểu biết chi tiết hơn về sinh học RAS, là nền tảng để phát triển các phương pháp điều trị phù hợp về mặt lâm sàng.

Vào năm 2013, Tiến sĩ Varmus đã quyết định rằng đã đến lúc phải đổi mới nỗ lực của chúng tôi để thúc đẩy các liệu pháp điều trị ung thư nhắm mục tiêu RAS. Do đó, Sáng kiến RAS đã ra đời. Sáng kiến này, được tài trợ 10 triệu đô la hàng năm, phác thảo các câu hỏi cụ thể về sinh học RAS cơ bản cần được trả lời và hỗ trợ cộng đồng nghiên cứu RAS trong việc đẩy nhanh khám phá và xây dựng nền tảng cho sự phát triển thuốc.

Sáng kiến RAS mang lại giá trị độc đáo nào cho lĩnh vực nghiên cứu RAS?

Sáng kiến RAS độc đáo ở chỗ chúng tôi không thực hiện nghiên cứu khám phá, chúng tôi cũng không phát triển thuốc. Thay vào đó, chúng tôi đang kết nối nền tảng trung gian giữa nghiên cứu cơ bản và nghiên cứu lâm sàng, đồng thời lấp đầy các lỗ hổng kiến thức trong lĩnh vực này, chẳng hạn như sự hiểu biết vẫn còn kém về cấu trúc của các protein đột biến RAS và làm sáng tỏ các mạng tín hiệu động mà RAS được nhúng vào.

Chúng tôi đang ở một vị trí duy nhất để tạo cơ sở hạ tầng nghiên cứu và tạo điều kiện thuận lợi cho sự tương tác và cộng tác trong cộng đồng nghiên cứu—bằng cách chia sẻ thuốc thử và quy trình, bằng cách giải quyết vấn đề bằng nguồn lực cộng đồng trên blog RAS cũng như bằng cách tổ chức các hội thảo và cuộc họp. Sáng kiến RAS cũng có vị trí đặc biệt để xây dựng cầu nối giữa các tổ chức học thuật và các công ty dược phẩm nhằm đẩy nhanh quá trình phát triển thuốc.

Vậy bạn đang làm gì để xây dựng cơ sở hạ tầng và cải thiện sự hợp tác trong nghiên cứu liên quan đến RAS?

Phát triển một nền tảng vững chắc về sinh học RAS để tạo điều kiện phát triển các loại thuốc nhắm vào bệnh ung thư do RAS điều khiển là một thách thức khó khăn cần được giải quyết bằng nỗ lực phối hợp.

Sáng kiến RAS đã sử dụng nhiều cách tiếp cận khác nhau để tạo ra sự tương tác trong cộng đồng nghiên cứu RAS. Các hội thảo được tổ chức tại FNLCR và tại các cuộc họp như Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ. Một thông báo chương trình cho nghiên cứu liên quan đến RAS đã được tạo ra để xem xét các đề xuất tài trợ liên quan đến RAS từ cộng đồng bên ngoài.

Ngoài ra, hai học bổng sau tiến sĩ gần đây đã được tạo ra để hỗ trợ các nhà nghiên cứu sau tiến sĩ làm việc trên RAS. Chúng tôi đã thiết lập quan hệ hợp tác với khoảng một chục công ty dược phẩm để nghiên cứu và sàng lọc. Với các công nghệ sẵn có và mối quan tâm mới của cộng đồng trong việc giải quyết vấn đề RAS, tôi tin tưởng rằng chúng ta sẽ phát triển các phương pháp điều trị đầy hứa hẹn để điều trị ung thư do RAS trong những năm tới.

Bạn có thể mô tả các lĩnh vực điều tra trong Dự án RAS và các phương pháp tiếp cận khác nhau đang được sử dụng để phát triển các liệu pháp điều trị ung thư do RAS không?

Có một số dự án nghiên cứu RAS đang diễn ra tại FNLCR. Một trong những ưu tiên của Sáng kiến là làm sáng tỏ cấu trúc của các protein đột biến gây ung thư RAS tương tác với protein truyền tín hiệu xuôi dòng, RAF. Hiểu cấu trúc này là nền tảng để phát triển các loại thuốc có thể phá vỡ sự tương tác này.

Nghiên cứu về cấu trúc và chức năng của RAS rất phức tạp bởi thực tế là RAS chỉ hoạt động khi nó được liên kết với màng tế bào—vì vậy sinh hóa của nó rất khó nghiên cứu trong ống nghiệm. Các nhà nghiên cứu tại FNLCR đang phát triển các cách để nghiên cứu RAS trong bối cảnh màng tế bào mà nó tương tác. Can thiệp vào cách RAS tự tổ chức trong màng có thể là một phương pháp trị liệu.

Các nhà điều tra RAS cũng đang sử dụng các xét nghiệm sinh hóa và xét nghiệm dựa trên tế bào để sàng lọc các hợp chất ngăn chặn hoạt động của RAS. Các công ty công nghệ sinh học và dược phẩm đặc biệt quan tâm đến con đường nghiên cứu này để làm nền tảng cho việc phát triển thuốc. Cuối cùng, các nhà điều tra RAS đang xác định các protein trên bề mặt tế bào ung thư đột biến RAS có thể là mục tiêu của hệ thống miễn dịch và được sử dụng để phát triển các liệu pháp miễn dịch mới.

Một số thành công trung gian của dự án RAS là gì?

Trong những năm qua, các loại thuốc đã được phát triển nhắm mục tiêu vào các phân tử tín hiệu ở hạ lưu RAS, do đó giải quyết vấn đề RAS một cách gián tiếp. Nhưng một số phát hiện gần đây cho thấy rằng cộng đồng đang giành được chỗ đứng trên chính RAS.

Phát hiện thú vị nhất gần đây là kết quả nghiên cứu của một nhóm do Kevan Shokat, Ph.D., thuộc Đại học California ở San Francisco và một điều tra viên của Viện Y khoa Howard Hughes đứng đầu.

Nhóm của Tiến sĩ Shokat đã báo cáo một bước đột phá quan trọng trong một nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nature vào tháng 11 năm 2013, việc phát hiện ra một vị trí liên kết, hay còn gọi là “túi” trong các protein KRAS đột biến. Một hợp chất hóa học do nhóm thiết kế vừa vặn bên trong túi này và cho thấy hiệu quả trong dòng tế bào ung thư phổi đột biến KRAS. Chất ức chế RAS này đang được sử dụng làm khuôn mẫu để phát triển thuốc tiếp theo.

Về lâu dài, sự thành công của Sáng kiến RAS sẽ được đánh giá bằng khả năng tạo điều kiện thuận lợi và đẩy nhanh quá trình khám phá và phát triển thuốc trong cộng đồng RAS.

Tài nguyên liên quan

Sự cố RAS: Tắt công tắc bị hỏng