Trong một loạt nghiên cứu trên chuột mang khối u ở người, các hạt nano được thiết kế để liên kết với protein có tên P-selectin đã vận chuyển thành công cả thuốc hóa trị và liệu pháp nhắm mục tiêu đến mạch máu khối u. Nhắm mục tiêu vào các mạch máu đã cải thiện việc vận chuyển thuốc đến mô khối u, khiến khối u co lại và cải thiện thời gian sống của chuột.

Các mạch máu của khối u có thể đóng vai trò là rào cản đối với các hệ thống phân phối thuốc đã được thiết kế như các hạt nano, vốn không thể xuyên qua thành mạch máu. Tuy nhiên, các mạch máu tương tự có thể biểu hiện protein—chẳng hạn như P-selectin—mà các nhà nghiên cứu có thể khai thác tiềm năng, bằng cách chế tạo các hạt nano của họ để nhận biết và bám vào các protein đó, giúp chúng tiếp cận khối u.

Nhóm nghiên cứu dẫn đầu cuộc nghiên cứu đã chỉ ra rằng điều làm cho P-selectin khác với các mục tiêu hạt nano khác là nó có thể được “bật” trong mạch máu của các khối u mà bình thường không biểu hiện nó bằng cách để các khối u tiếp xúc với một số điều kiện căng thẳng— trong những thí nghiệm này, một liều thấp của bức xạ tập trung.

Họ viết rằng khả năng kích hoạt biểu hiện của P-selectin trong khối u thường thiếu protein này cho thấy rằng hạt nano có thể hữu ích đối với nhiều loại ung thư.

Kết quả nghiên cứu đã được công bố vào ngày 29 tháng 6 trên tạp chí Science Translational Medicine .

Bật mục tiêu

Các mạch máu trong một số khối u biểu hiện P-selectin một cách tự nhiên trên bề mặt của chúng, cung cấp mục tiêu cho các hạt nano. Trong nghiên cứu này, một nhóm nghiên cứu do Daniel Heller, Tiến sĩ, thuộc Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering, dẫn đầu, đã chế tạo các hạt nano mang thuốc làm từ hợp chất đường gọi là fucoidan, có nguồn gốc từ tảo và liên kết với P-selectin. .

Sau đó, nhóm nghiên cứu đã xác nhận biểu hiện P-selectin trong mạch máu của nhiều loại khối u, bao gồm ung thư phổi, buồng trứng, ung thư vú và ung thư hạch. Trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm, các hạt nano fucoidan của họ bám vào các tế bào mạch máu khối u thường biểu hiện P-selectin trong khi các hạt nano đối chứng bao gồm một hợp chất khác thì không. Điều này cũng đúng đối với các tế bào mạch máu khối u được tạo ra để biểu hiện P-selectin khi tiếp xúc với bức xạ.

Trong các thí nghiệm bổ sung trong phòng thí nghiệm sử dụng các lớp mô, các hạt nano được nhắm mục tiêu cũng có thể di chuyển qua các tế bào mạch máu vào mô khối u lân cận.

Dựa trên những phát hiện này, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm fucoidan và kiểm soát các hạt nano trong mô hình chuột mắc bệnh ung thư phổi biểu hiện P-selectin trên các mạch máu của nó. Ba ngày sau khi tiêm cho chuột các hạt nano, các nhà nghiên cứu nhận thấy nồng độ của các hạt nano được nhắm mục tiêu trong các khối u cao gấp bốn lần so với các hạt nano không được nhắm mục tiêu đối chứng. Các hạt nano được nhắm mục tiêu cũng có nhiều khả năng được tìm thấy trong mô khối u (trái ngược với mô bình thường) hơn so với các hạt nano không được nhắm mục tiêu.

Sau đó, các nhà nghiên cứu đã tiến hành các thí nghiệm sử dụng mô hình chuột mắc bệnh ung thư phổi thường không biểu hiện P-selectin trên mạch máu của nó. Các nhà nghiên cứu đã cho một khối u ở mỗi con chuột bị căng thẳng bằng cách sử dụng một liều phóng xạ thấp. 24 giờ sau khi tiếp xúc, một lượng đáng kể P-selectin đã được tìm thấy trong các mạch máu của khối u.

Khi các nhà nghiên cứu tiêm cho những con chuột này các hạt nano 4 giờ sau khi chúng nhận được bức xạ, họ đã tìm thấy sự tích tụ của các hạt nano trong mô khối u tương tự như sự tích tụ được thấy trong các khối u biểu hiện P-selectin một cách tự nhiên. Ở nhiều con chuột, các khối u đã biến mất hoàn toàn và không quay trở lại sau quá trình nghiên cứu kéo dài 100 ngày.

Mặc dù nó đòi hỏi một bước bổ sung so với các phương pháp khác để nhắm mục tiêu các hạt nano vào các khối u, nhưng việc kích hoạt một protein mục tiêu trước khi sử dụng các hạt nano “là một cách tiếp cận rất thông minh để giành quyền kiểm soát nhiều hơn trong việc phân phối hạt nano,” Piotr Grodzinski, Tiến sĩ, giám đốc cho biết. của Văn phòng Nghiên cứu Công nghệ Nano Ung thư của NCI.

Thật bất ngờ, các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng các khối u khác ở chuột cũng bắt đầu biểu hiện P-selectin — và sự phát triển của chúng bị ức chế bởi các hạt nano — mặc dù chúng không được chiếu xạ trực tiếp. Tiến sĩ Heller giải thích rằng hiện tượng này có khả năng được kích hoạt bởi hệ thống miễn dịch và gợi ý rằng phương pháp này có thể hiệu quả để điều trị các khối u di căn.

Ông nói: “Chúng tôi có thể chiếu xạ một vị trí và đạt được một số hiệu ứng ở các khối u [ở xa] khác.

Tiến sĩ Grodzinski cho biết: “Trong phương pháp điều trị [ung thư] hiện đại, bạn có thể sử dụng các chiến lược điều trị khác nhau cho các khối u nguyên phát và khối u di căn trên cùng một bệnh nhân. “Những gì mọi người đang cố gắng thực hiện với các hạt nano nói chung là để xem liệu cùng một chiến lược có thể [ được sử dụng để] đối xử với cả hai.”

Nhắm mục tiêu bệnh ở xa, ngăn chặn các hiệu ứng ngoài mục tiêu

Trong các nghiên cứu chứng minh khái niệm sử dụng hai mô hình ung thư di căn xâm lấn biểu hiện P-selectin một cách tự nhiên, những con chuột được cung cấp hạt nano nhắm mục tiêu có chứa doxorubicin sống lâu hơn đáng kể (trung bình 70 ngày) so với những con chuột được cung cấp hạt nano đối chứng không nhắm mục tiêu P-selectin (39 ngày) hoặc chuột không được điều trị (32 ngày). Tiến sĩ Heller giải thích rằng loại thuốc này cũng hiệu quả hơn đáng kể khi nó được phân phối cùng với hạt nano so với khi nó chỉ được truyền vào dòng máu.

Tiến sĩ Heller cho biết: “Khi chúng tôi tiêm một liều doxorubicin cho chuột, không có gì xảy ra. Tuy nhiên, chỉ 1/6 liều lượng đó được phân phối trong hạt nano đã thu nhỏ các khối u và kéo dài thời gian sống sót. Khi họ tăng lượng doxorubicin được phân phối trong hạt nano, họ thấy các khối u biến mất hoàn toàn ở khoảng một nửa số chuột sau một liều duy nhất.

Các nhà nghiên cứu cũng đã thử lấp đầy các hạt nano của họ bằng một liệu pháp nhắm mục tiêu được gọi là chất ức chế MEK, ngăn chặn một con đường phân tử trong cơ thể vốn quan trọng đối với nhiều bệnh ung thư nhưng cũng hoạt động ở da bình thường. Nhiều bệnh nhân dùng thuốc ức chế MEK đã phải ngừng thuốc hoặc giảm liều do tác dụng phụ, chẳng hạn như phát ban da nghiêm trọng, đau đớn.

Khi được bao bọc trong hạt nano, thuốc ức chế con đường MEK trong các khối u nhưng không có trong da chuột. Tiến sĩ Heller cho biết: “Chúng tôi hy vọng rằng chúng ta có thể thấy điều gì đó tương tự ở người, nơi chúng ta tránh được độc tính nhưng bị ức chế mục tiêu kéo dài, điều này làm tăng hiệu quả của thuốc”.

Nhóm của ông hiện đang thực hiện các nghiên cứu tiếp theo với các liệu pháp nhắm mục tiêu khác và họ muốn tìm hiểu thêm về biểu hiện P-selectin trong các khối u ở xa mà họ đã thấy trong các nghiên cứu về bức xạ của mình.

Tiến sĩ Heller cho biết: “Còn rất nhiều việc cần phải hoàn thành trước khi chúng tôi có thể kiểm tra [các hạt nano] trong giai đoạn thử nghiệm I,” Tiến sĩ Heller nói, “nhưng chúng tôi chắc chắn rất vui mừng về điều đó.”