Các nhà nghiên cứu tại Trường Y Đại học Massachusetts đã thiết kế một hạt nano bắt chước vi khuẩn Salmonella và có thể giúp chống lại một cơ chế kháng hóa trị chính.

Tiến sĩ Beth McCormick và các đồng nghiệp của cô đã chứng minh rằng khi kết hợp với hóa trị liệu, hạt nano làm giảm sự phát triển của khối u nhiều hơn đáng kể so với chỉ hóa trị liệu.

Kết quả nghiên cứu của họ đã được công bố vào ngày 25 tháng 7 trên tạp chí Nature Communications .

Kháng hóa trị

Một loại protein màng gọi là P-glycoprotein (P-gp) hoạt động giống như một máng rác giúp bơm chất thải, các hạt lạ và chất độc ra khỏi tế bào. P-gp là thành viên của một nhóm lớn các chất vận chuyển, được gọi là chất vận chuyển băng cassette liên kết ATP (ABC), hoạt động tích cực trong các tế bào bình thường nhưng cũng có vai trò trong bệnh ung thư và các bệnh khác. Ví dụ, các tế bào ung thư có thể kết hợp P-gp để tự loại bỏ các tác nhân hóa trị liệu, làm hạn chế nghiêm trọng hiệu quả của các loại thuốc này.

Trong nghiên cứu trước đây, Tiến sĩ McCormick và các đồng nghiệp của cô đã tình cờ phát hiện ra rằng Salmonella enterica , một loại vi khuẩn gây ngộ độc thực phẩm, làm giảm lượng P-gp trên bề mặt tế bào ruột. Do vi khuẩn Salmonella có khả năng phát triển chọn lọc trong các tế bào ung thư nên các nhà nghiên cứu tự hỏi liệu có cách nào sử dụng vi khuẩn này để chống lại sự đề kháng hóa trị do P-gp gây ra hay không.

Tiến sĩ McCormick giải thích: “Trong khi cố gắng hiểu cách thức vi khuẩn Salmonella xâm nhập vào vật chủ là con người, chúng tôi đã thực hiện một quan sát khác có thể liên quan đến phương pháp điều trị ung thư và kháng đa thuốc.

Salmonella và tế bào ung thư

Để xác định thành phần vi khuẩn cụ thể chịu trách nhiệm làm giảm mức P-gp, các nhà nghiên cứu đã thiết kế nhiều chủng đột biến Salmonella và thử nghiệm tác động của chúng đối với mức P-gp trong tế bào ruột kết. Họ phát hiện ra rằng một chủng Salmonella thiếu protein vi khuẩn SipA không thể làm giảm mức P-gp trong ruột kết của chuột hoặc trong dòng tế bào ung thư ruột kết ở người. Salmonella tiết ra SipA, cùng với các protein khác, để giúp vi khuẩn xâm nhập tế bào người.

Sau đó, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng chỉ điều trị bằng protein SipA đã làm giảm nồng độ P-gp trong các dòng tế bào ung thư ruột kết, ung thư vú, ung thư bàng quang và ung thư hạch ở người.

Do P-gp có thể bơm thuốc ra khỏi tế bào, nên các nhà nghiên cứu tiếp theo tìm cách xác định liệu điều trị bằng SipA có ngăn tế bào ung thư đào thải thuốc hóa trị hay không.

Khi họ điều trị các tế bào ung thư ruột kết ở người bằng các tác nhân hóa trị doxorubicin hoặc vinblastine, có hoặc không có SipA, họ phát hiện ra rằng việc bổ sung SipA làm tăng khả năng giữ thuốc bên trong tế bào. SipA cũng làm tăng độ nhạy cảm của tế bào ung thư đối với cả hai loại thuốc, cho thấy rằng nó có thể được sử dụng để tăng cường hóa trị.

Tiến sĩ McCormick cho biết: “Qua hàng triệu năm đồng tiến hóa, Salmonella đã tìm ra cách loại bỏ chất vận chuyển này khỏi bề mặt tế bào ruột để tạo điều kiện lây nhiễm cho vật chủ. “Chúng tôi tận dụng khả năng của sinh vật để thực hiện chức năng đó.”

Mô phỏng hạt nano

Đồng tác giả Gang Han, Ph.D., của Trường Y Đại học Massachusetts, giải thích trong một thông cáo báo chí rằng việc lây nhiễm vi khuẩn cho người là không khả thi và bản thân SipA sẽ có khả năng xấu đi nhanh chóng trong máu. Do đó, các nhà nghiên cứu đã hợp nhất SipA với các hạt nano vàng, tạo ra thứ mà họ gọi là hạt nano bắt chước vi khuẩn Salmonella . Họ đã thiết kế hạt nano để tăng cường tính ổn định của SipA, đồng thời duy trì khả năng tương tác với các protein khác.

Trong nỗ lực nhắm mục tiêu vào các khối u mà không làm hại các mô khỏe mạnh, các nhà nghiên cứu đã sử dụng một hạt nano có kích thước cụ thể chỉ có thể tiếp cận mô khối u do cấu trúc “rò rỉ” của nó. Tiến sĩ McCormick cho biết: “Vì đặc tính này, chúng tôi hy vọng có thể tránh được những tác động tiêu cực đến các mô khỏe mạnh. Bà cho biết thêm, một lợi ích khác của công nghệ này là hạt nano có thể được sửa đổi để tăng cường nhắm mục tiêu khối u và giảm thiểu khả năng gây tác dụng phụ.

Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng hạt nano này hiệu quả gấp 100 lần so với protein SipA đơn thuần trong việc giảm mức P-gp trong dòng tế bào ung thư ruột kết ở người. Các nhà nghiên cứu giải thích rằng chức năng nâng cao của hạt nano có thể là do sự ổn định của SipA.

Sau đó, nhóm nghiên cứu đã thử nghiệm hạt nano trên mô hình chuột bị ung thư ruột kết, vì loại ung thư này được biết là biểu hiện mức độ cao của P-gp. Khi họ điều trị những con chuột mang khối u bằng hạt nano cộng với doxorubicin, nồng độ P-gp giảm xuống và các khối u phát triển ít hơn đáng kể so với ở những con chuột được điều trị bằng hạt nano hoặc doxorubicin đơn thuần. Các nhà nghiên cứu đã quan sát kết quả tương tự trong mô hình chuột mắc bệnh ung thư vú ở người.

Có những lo ngại về tác động tiềm ẩn của các hạt nano đối với các mô bình thường. “P-gp đã phát triển như một cơ chế bảo vệ” để loại bỏ các tế bào khỏe mạnh khỏi các phân tử độc hại, Tiến sĩ, Phó giám đốc Phòng thí nghiệm Sinh học Tế bào tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI cho biết. Nó đóng một vai trò quan trọng trong việc bảo vệ các tế bào của hàng rào máu não, gan, tinh hoàn và thận. “Vì vậy, khi bạn cố gắng can thiệp vào điều đó, bạn có thể tạo ra vấn đề,” anh ấy nói.

Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu không tìm thấy bằng chứng về sự tích tụ hạt nano trong não, tim, thận hoặc phổi của chuột, cũng như không gây độc tính. Tiến sĩ McCormick cho biết họ đã quan sát thấy rằng các hạt nano tích tụ trong gan và lá lách, mặc dù điều này đã được dự kiến trước vì các cơ quan này lọc máu.

Tiến về phía trước

Nhóm nghiên cứu đang xúc tiến các nghiên cứu tiền lâm sàng về hạt nano SipA để kiểm tra tính an toàn và độc tính của nó, đồng thời thiết lập các mức liều lượng thích hợp.

Tuy nhiên, Tiến sĩ Ambudkar lưu ý, “sự phát triển kháng thuốc trong tế bào ung thư là một quá trình đa yếu tố. Ngoài các chất vận chuyển ABC, còn có các hiện tượng khác liên quan, chẳng hạn như chuyển hóa thuốc.” Và bởi vì có một nhóm lớn các nhà vận chuyển ABC, một nhà vận chuyển có thể bù đắp nếu một nhà vận chuyển khác bị chặn, ông giải thích.

Tiến sĩ Ambudkar cho biết trong 25 năm qua, các thử nghiệm lâm sàng với các loại thuốc ức chế P-gp đã thất bại trong việc khắc phục tình trạng kháng hóa trị. Giải quyết vấn đề kháng đa thuốc trong bệnh ung thư, ông tiếp tục, “không phải là điều có thể giải quyết dễ dàng.”

Tiến sĩ McCormick và nhóm của cô ấy cũng đang theo đuổi nghiên cứu để mô tả rõ hơn và hiểu rõ hơn về sinh học của SipA. Cô ấy nói: “Chúng tôi không ngây thơ về sự phức tạp của vấn đề. Tuy nhiên, nếu chúng tôi biết nhiều hơn về sinh học, chúng tôi tin rằng cuối cùng chúng tôi có thể tạo ra một loại thuốc tốt hơn.”