Phóng to

Một mô hình biểu diễn cấu trúc tinh thể của asen (hình cầu đỏ và vàng) tương tác và ức chế hoạt động của protein Pin1 (đỏ, trắng và xanh lam).

Tín dụng: Nature Communications Tháng 8 năm 2018 doi: 10.1038/s41467-018-05402-2. CS BY 4.0.

Một nghiên cứu mới đã phát hiện ra rằng sự kết hợp hai loại thuốc thường được sử dụng để điều trị một loại bệnh bạch cầu sẽ ngăn chặn một loại enzyme có vai trò trung tâm trong ung thư vú và nhiều loại ung thư khác.

Sự kết hợp thuốc, asen trioxide (Trisenox) và tretinoin (còn được gọi là axit retinoic), về cơ bản đã biến bệnh bạch cầu nguyên bào tủy cấp tính (APL) từ một căn bệnh gây tử vong thành một căn bệnh có thể chữa được. Nhưng cơ chế mà nó tiêu diệt tế bào ung thư vẫn còn là một bí ẩn.

Trong một nghiên cứu trước đó, Kun Ping Lu, MD, Ph.D., và Xiao Zhen Zhou, MD, thuộc Trung tâm Y tế Beth Israel Deaconess, ở Boston, và các đồng nghiệp của họ đã phát hiện ra rằng axit retinoic ức chế enzyme chủ chốt, Pin1. Giờ đây, họ đã phát hiện ra rằng thạch tín cũng ngăn chặn Pin1 và sự kết hợp của hai loại thuốc này sẽ ức chế enzyme này hiệu quả hơn so với chỉ dùng riêng từng loại thuốc.

Pin1 được coi là chất điều chỉnh chính của bệnh ung thư—một loại protein điều chỉnh toàn bộ mạng lưới tế bào rất quan trọng đối với sự tiến triển của bệnh ung thư. Một số nhà khoa học coi các cơ quan quản lý tổng thể là mục tiêu thuốc lý tưởng.

Joanna Watson, Ph.D., thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI, người đã giúp tài trợ cho nghiên cứu, cho biết những phát hiện này là “bệ phóng thú vị để điều tra thêm”.

Các nhà nghiên cứu báo cáo rằng phương pháp điều trị kết hợp đã làm chậm sự phát triển của một số mô hình ung thư vú trong phòng thí nghiệm khác nhau. Tiến sĩ Lu cho biết phát hiện của họ, được công bố vào ngày 9 tháng 8 trên tạp chí Nature Communications , cung cấp cơ sở để thử nghiệm sự kết hợp thuốc trong một thử nghiệm lâm sàng ở phụ nữ bị ung thư vú.

Pin1: Một mục tiêu ma túy lý tưởng

Pin1 thay đổi hình dạng của axit amin proline trong protein. Sự thay đổi về cấu trúc này có thể kích hoạt 40 protein thúc đẩy sự phát triển của khối u và vô hiệu hóa hơn 20 protein ngăn chặn sự phát triển của khối u.

Pin1 hoạt động quá mức trong nhiều loại ung thư khác nhau, bao gồm ung thư vú, phổi, tuyến tiền liệt và ruột kết. Nó cũng được tìm thấy ở mức cao hơn mức bình thường trong các tế bào gốc ung thư vú—các tế bào ung thư chuyên biệt được cho là chịu trách nhiệm cho sự hình thành, phát triển, di căn và kháng thuốc của khối u.

Mặt khác, những con chuột thiếu Pin1 được bảo vệ khỏi phát triển ung thư ngay cả khi có đột biến gây ung thư ở các gen khác.

Vì thạch tín thường được kết hợp với axit retinoic để điều trị APL nên các nhà nghiên cứu muốn biết liệu thạch tín có nhắm vào Pin1 hay không. Nhưng thay vì nghiên cứu APL, họ tập trung vào ung thư vú bộ ba âm tính vì căn bệnh nguy hiểm này có tiên lượng xấu và không được điều trị hiệu quả bằng các liệu pháp nhắm mục tiêu.

Asen và axit retinoic phối hợp với nhau

Đầu tiên, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng asen ức chế hoạt động của Pin1, do đó làm chậm sự phát triển của các tế bào ung thư vú bộ ba âm tính. Sau đó, họ chỉ ra rằng asen cần thiết để liên kết với Pin1 để cản trở sự phát triển của tế bào ung thư vú. Tiến sĩ Lu giải thích rằng tương tác với asen khiến Pin1 không ổn định và kết quả là protein bị phá hủy.

Asen cũng làm giảm nồng độ Pin1 và làm chậm sự phát triển của khối u xenograft ung thư vú ở chuột.

Tiếp theo, các nhà nghiên cứu đã kiểm tra tác động của việc kết hợp asen và axit retinoic trong mô hình tế bào và chuột của bệnh ung thư vú bộ ba âm tính.

Chỉ xử lý tế bào hoặc chuột bằng asen hoặc axit retinoic đã làm giảm mức Pin1 và làm chậm sự phát triển của tế bào. Nhưng sự kết hợp của hai loại thuốc thậm chí còn có tác dụng lớn hơn. Sự kết hợp này cũng ngăn Pin1 thay đổi mức độ của một số protein kiểm soát sự phát triển của ung thư, tạo ra các hiệu ứng tương tự như làm bất hoạt gen Pin1 trong các tế bào ung thư vú.

Tiến sĩ Watson giải thích rằng sự kết hợp này cho thấy sức mạnh tổng hợp, nghĩa là hiệu quả thu được “cao hơn và vượt xa những gì bạn mong đợi chỉ bằng cách thêm hai [thuốc] lại với nhau”.

Sức mạnh tổng hợp có thể phản ánh thực tế rằng, trong các tế bào APL, việc xử lý axit retinoic làm tăng mức độ của chất vận chuyển mang asen vào bên trong tế bào. Mức độ của chất vận chuyển cũng tăng lên khi Tiến sĩ Lu và các đồng nghiệp của ông điều trị các tế bào ung thư vú bộ ba âm tính bằng axit retinoic. Ngược lại, asen và axit retinoic không hoạt động hiệp đồng trong các tế bào ung thư vú bộ ba âm tính được thiết kế để thiếu chất vận chuyển này.

Tiến sĩ Lu giải thích rằng những kết quả này cho thấy ngoài việc ức chế trực tiếp Pin1, axit retinoic còn làm tăng lượng asen trong tế bào bằng cách tăng mức độ của chất vận chuyển này. Asen sau đó tiếp tục ức chế Pin1.

Ông nói thêm, điều này cũng ngụ ý rằng khi được sử dụng kết hợp với axit retinoic, nồng độ asen thấp hơn có thể đạt được hiệu quả mong muốn – có khả năng làm giảm tác dụng phụ của asen, chất cực kỳ độc hại ở liều lượng cao.

Nhắm mục tiêu tế bào gốc ung thư vú

Việc phát triển các loại thuốc nhắm mục tiêu hiệu quả các tế bào gốc ung thư đã được chứng minh là một thách thức và các tế bào gốc ung thư còn sót lại sau khi điều trị được cho là nguyên nhân gây tái phát và di căn ung thư.

Nhóm của Tiến sĩ Lu đã phát hiện ra rằng, ở mức độ lớn hơn so với chỉ sử dụng một trong hai loại thuốc, sự kết hợp giữa asen và axit retinoic đã loại bỏ các tế bào gốc ung thư vú bộ ba âm tính. Họ nhận thấy tác dụng của phương pháp điều trị kết hợp tương tự như tác dụng làm bất hoạt gen Pin1 trong tế bào ung thư vú.

Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng sự kết hợp của asen và axit retinoic đã loại bỏ các tế bào gốc ung thư kháng hóa trị và nó đã loại bỏ các tế bào gốc ung thư trong mô hình chuột mắc bệnh ung thư vú bộ ba âm tính.

Những hiểu biết mới và liệu pháp mới tiềm năng

Từ lâu, người ta đã nghĩ rằng mục tiêu chính của asen là một loại protein tổng hợp chỉ có trong APL và có nghi ngờ rằng loại thuốc này sẽ có hiệu quả đối với các loại ung thư khác, mặc dù có một số bằng chứng về hoạt động. Trong nghiên cứu trước đây của họ, Drs. Lu và Zhou cùng các đồng nghiệp của họ đã phát hiện ra rằng axit retinoic nhắm vào protein tổng hợp này bằng cách ức chế Pin1.

Tiến sĩ Lu cho biết: “Việc xác định Pin1 là mục tiêu chính của asen sẽ kích thích các thử nghiệm lâm sàng đối với [các loại] ung thư khác”.

Các nhà nghiên cứu hy vọng sẽ phát triển một thử nghiệm lâm sàng để kết hợp asen với liệu pháp tiêu chuẩn cho phụ nữ bị ung thư vú bộ ba âm tính. Và vì những phát hiện của họ cho thấy hoạt động của asen phụ thuộc vào biểu hiện của Pin1 và chất vận chuyển của nó, nên Tiến sĩ Lu cho biết họ muốn chọn những bệnh nhân mắc bệnh ung thư biểu hiện cả hai loại protein này.

Đối với axit retinoic, nó thường bị phân hủy nhanh chóng bên trong cơ thể con người. Để tăng cường khả năng tiếp cận các khối u rắn, nhóm nghiên cứu quan tâm đến việc phát triển một dạng axit retinoic ổn định hơn. Tiến sĩ Lu cho biết nếu một dạng như vậy có thể được tạo ra, nó có khả năng được kết hợp với asen trong các thử nghiệm lâm sàng.

Tiến sĩ Watson cho biết, một lợi thế khác của việc học được một cơ chế hoạt động chống ung thư của asen là có thể phát triển các loại thuốc mới có khả năng nhắm mục tiêu Pin1 hiệu quả hơn và ít tác dụng phụ hơn so với chính asen. Nhóm nghiên cứu cũng đang làm việc để phát triển một loại thuốc nhắm mục tiêu ngăn chặn hoạt động của Pin1.

Tiến sĩ Lu lưu ý rằng vì Pin1 kiểm soát nhiều con đường góp phần phát triển ung thư, các tế bào ung thư có thể ít có khả năng phát triển khả năng kháng thuốc ngăn chặn hoạt động của Pin1—điều thường xảy ra với các liệu pháp nhắm mục tiêu tấn công một con đường duy nhất.