Trong nhiều thập kỷ, các bác sĩ và nhà khoa học đã biết rằng các đột biến có hại trong gen có tên KRAS là nguyên nhân gốc rễ gây ra bệnh ung thư cho hàng trăm nghìn người. Nhưng cho đến nay vẫn chưa có phương pháp điều trị hiệu quả nào chống lại các hành động gây ung thư của các protein KRAS đột biến. Vào ngày 28 tháng 5, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã cấp phép phê duyệt nhanh cho loại thuốc ngăn chặn KRAS đầu tiên, được gọi là sotorasib (Lumakras).

Sự chấp thuận là “thực sự thú vị, không có câu hỏi về điều đó. Đó là một bước đột phá lớn trong toàn bộ lĩnh vực,” Frank McCormick, Tiến sĩ, cố vấn khoa học cho Sáng kiến RAS của NCI cho biết. Trong nhiều năm, KRAS được coi là mục tiêu “không thể đánh bại”. Nhưng sự hiểu biết tốt hơn về sinh học của protein, kết hợp với các công nghệ mới, đã biến mục tiêu tưởng chừng như không thể về một chất ức chế KRAS thành hiện thực.

Theo sự chấp thuận mới, sotorasib có thể được sử dụng để điều trị cho những người mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) đã lan rộng gần đó (tiến triển cục bộ) hoặc đến các vị trí xa (di căn) trong cơ thể. Bệnh nhân trước đó phải được điều trị ít nhất một phương pháp điều trị ung thư toàn thân khác, chẳng hạn như hóa trị và có đột biến KRAS cụ thể, được gọi là G12C, trong khối u của họ.

FDA cũng đã phê duyệt hai xét nghiệm—bộ kit Qiagen therascreen KRAS RGQ PCR và Guardant360 CDx—có thể được sử dụng để kiểm tra đột biến G12C trong mô hoặc máu khối u của một người, tương ứng. Khoảng 13% người bị NSCLC có đột biến G12C.

Sự chấp thuận mới dựa trên kết quả ban đầu từ một nghiên cứu bao gồm 124 người mắc NSCLC đột biến KRAS G12C, những người trước đây đã nhận được các phương pháp điều trị khác. Trong thử nghiệm lâm sàng, được gọi là CodeBreaK 100, sotorasib đã thu nhỏ khối u của 36% người tham gia. Và những phản ứng của khối u kéo dài trung bình 10 tháng. Ngược lại, các liệu pháp tiêu chuẩn thu nhỏ khối u ở dưới 20% số người mắc NSCLC tái phát sau lần điều trị trước đó và những tác dụng đó thường chỉ tồn tại trong thời gian ngắn.

“Tôi có nhiều bệnh nhân mắc KRAS G12C đã được điều trị bằng nhiều phương pháp và… bây giờ chúng tôi có một lựa chọn mới để họ thử. Điều đó khá thú vị,” David Carbone, MD, Ph.D., chuyên gia về ung thư phổi tại Trung tâm Ung thư Toàn diện Đại học Bang Ohio, cho biết.

Dưới sự chấp thuận cấp tốc của FDA, Amgen – công ty sản xuất sotorasib – phải thực hiện một thử nghiệm bổ sung để xác nhận rằng phương pháp điều trị này giúp bệnh nhân mắc NSCLC sống lâu hơn mà bệnh ung thư của họ không trở nên tồi tệ hơn.

Một nghiên cứu lớn hơn sotorasib với hóa trị liệu tiêu chuẩn cho NSCLC tiên tiến hiện đang được tiến hành. Các nghiên cứu khác đang thử nghiệm sotorasib kết hợp với các phương pháp điều trị ung thư khác.

Sotorasib thu nhỏ khối u phổi

Thử nghiệm CodeBreaK 100, do Amgen và NCI tài trợ, đang thử nghiệm sotorasib (trước đây gọi là AMG510) như một phương pháp điều trị cho những người có khối u rắn mắc KRAS G12C. Đột biến, một dấu hiệu tổn thương do khói thuốc lá, phổ biến nhất ở bệnh ung thư phổi. Nó cũng được tìm thấy ít thường xuyên hơn trong ung thư đại trực tràng và trong một phần nhỏ ung thư tuyến tụy.

Hầu hết những người tham gia thử nghiệm với NSCLC trước đó đã được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch và/hoặc hóa trị. Tất cả mọi người trong nghiên cứu đã nhận được sotorasib – uống dưới dạng thuốc viên mỗi ngày một lần – cho đến khi bệnh của họ trở nên tồi tệ hơn, họ rút khỏi thử nghiệm hoặc phải ngừng dùng thuốc vì tác dụng phụ. Kết quả của những người tham gia được theo dõi trong khoảng thời gian trung bình là 15 tháng.

Trong số 124 bệnh nhân mắc NSCLC có thể được đánh giá, khối u biến mất hoàn toàn ở 4 người và co lại một phần ở 42 người. Thêm 54 người mắc bệnh ổn định, có nghĩa là bệnh ung thư của họ không trở nên tốt hơn hoặc tồi tệ hơn.

Những người tham gia sống trung bình là 13 tháng nói chung và trung bình là 7 tháng mà bệnh ung thư của họ không trở nên tồi tệ hơn.

phản ứng khối u	Số người tham gia	Tỷ lệ người tham gia
Biến mất hoàn toàn	4	3%
co lại một phần	42	34%
Giữ nguyên (ổn định)	54	44%
Trở nên tồi tệ hơn (tiến triển)	20	16%

Tiến sĩ Carbone cho biết, việc điều trị giúp bệnh nhân khỏi ung thư chỉ trong 7 tháng là “đáng thất vọng”. Ông giải thích, một số phương pháp điều trị nhắm mục tiêu khác cho bệnh ung thư phổi đã cho thấy “độ bền tốt hơn nhiều”.

Nhưng các nhà nghiên cứu vẫn phải tìm ra cách tốt nhất để sử dụng sotorasib để điều trị ung thư phổi, ông tiếp tục. Ông nói, có thể loại thuốc này sẽ hiệu quả hơn khi là liệu pháp ban đầu hoặc liệu pháp đầu tay.

Một thách thức khác là xác định những bệnh nhân có đột biến G12C trong khối u của họ và những người đủ điều kiện điều trị sotorasib. Mặc dù xét nghiệm dấu ấn sinh học—một cách để tìm gen, protein và các chất khác có thể cung cấp thông tin về bệnh ung thư của một người—được khuyến nghị cho những người bị ung thư phổi, nhưng nhiều bệnh nhân không thực hiện các xét nghiệm đó.

Tiến sĩ Carbone cho biết: “Có rất nhiều cơ hội để cải thiện [việc tiếp nhận] thử nghiệm.

Tác dụng phụ của Sotorasib

Trong số những người mắc NSCLC trong thử nghiệm CodeBreaK 100, 70% gặp tác dụng phụ liên quan đến điều trị—thường là tiêu chảy, đau cơ hoặc xương và buồn nôn. Mặc dù hầu hết các tác dụng phụ đều nhẹ, nhưng 25 người (20%) đã trải qua tác dụng phụ nghiêm trọng và một người có tác dụng phụ đe dọa đến tính mạng.

Không có trường hợp tử vong nào liên quan đến điều trị ở những người mắc NSCLC, nhưng một người trong nghiên cứu mắc một loại ung thư khác đã chết vì viêm phổi (gọi là bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi) được cho là do điều trị gây ra.

Đối với 28 bệnh nhân (22%), tác dụng phụ dẫn đến việc tạm dừng, giảm hoặc cả hai liều sotorasib. Chín người (7%) ngừng điều trị vì tác dụng phụ.

Kết quả sơ bộ từ nhóm nghiên cứu đầy đủ, bao gồm những người mắc một số loại ung thư khác nhau, đã được công bố vào tháng 9 năm 2020 trên Tạp chí Y học New England .

Bùng nổ nghiên cứu KRAS

Một số chất ức chế KRAS G12C khác đang theo sát sotorasib và hiện đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng. Và có nhiều khả năng sẽ đến.

Tiến sĩ McCormick cho biết việc phát hiện và phê duyệt sotorasib “mở ra cơ hội phát triển các hợp chất liên kết với các protein [KRAS] đột biến khác”. G12C là một trong một số đột biến KRAS được tìm thấy trong các tế bào ung thư. Hai đột biến KRAS phổ biến nhất được gọi là G12D và G12V.

KRAS thường hoạt động giống như một công tắc đèn, chuyển đổi giữa trạng thái “bật” và “tắt”. Khi nó được bật, protein sẽ gửi tín hiệu báo cho tế bào phát triển và phân chia. Tuy nhiên, khi bị đột biến, protein hiếm khi tắt, dẫn đến sự phát triển của tế bào không kiểm soát được. Sotorasib và các chất ức chế G12C khác hoạt động bằng cách khóa vĩnh viễn KRAS G12C ở vị trí tắt.

Nhưng G12D và G12V không thể được nhắm mục tiêu theo cùng một cách vì chúng có thành phần hóa học khác với G12C. Tiến sĩ McCormick nói: “Đó là một chặng đường dài và khó khăn để tìm ra các hợp chất liên kết hiệu quả với những dị nhân cụ thể đó. Tuy nhiên, ông nói thêm, những gì các nhà nghiên cứu đã học được từ các chất ức chế KRAS G12C đã đẩy nhanh tiến độ đối với các chất ức chế G12D và G12V.

Trên thực tế, một số chất ức chế KRAS G12D đang được phát triển và theo Tiến sĩ McCormick, có thể sẽ được đưa vào thử nghiệm lâm sàng trong năm tới hoặc lâu hơn.

Các nhà nghiên cứu tham gia vào Sáng kiến RAS của NCI, cũng như những người khác, cũng đã đạt được tiến bộ trong việc thiết kế các chất ức chế pan-KRAS—các loại thuốc có tác dụng chống lại một số protein đột biến KRAS khác nhau. Một vài trong số các loại thuốc này cũng đang trên đà được thử nghiệm lâm sàng trong vài năm tới.

Tiến sĩ McCormick cho biết: “Hiện tại có rất nhiều nhóm đang phát triển và thử nghiệm các chất ức chế KRAS khác nhau.