Vào ngày 23 tháng 5, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã cấp phép phê duyệt nhanh cho liệu pháp miễn dịch pembrolizumab (Keytruda®) cho những bệnh nhân có khối u rắn có một trong hai đặc điểm di truyền cụ thể được gọi là thiếu sửa chữa không phù hợp và tính không ổn định của kính hiển vi cao. Sự chấp thuận áp dụng cho bệnh nhân người lớn và trẻ em bị ung thư tiến triển mặc dù đã được điều trị trước đó và không có lựa chọn điều trị thay thế nào.
Đây là lần đầu tiên FDA chấp thuận phương pháp điều trị ung thư chỉ dựa trên sự hiện diện của một đặc điểm di truyền trong khối u, thay vì loại ung thư của bệnh nhân.
James Gulley, MD, Ph.D., trưởng bộ phận liệu pháp miễn dịch của Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI cho biết: “Tôi nghĩ đây là một bước tiến đối với y học chính xác.
Sự chấp thuận cung cấp một lựa chọn khác cho một số bệnh nhân không phải là ứng cử viên để điều trị bằng pembrolizumab, chẳng hạn như những người bị ung thư tuyến tụy, Tiến sĩ Gulley tiếp tục. Nhưng đối với một số loại ung thư, ông cảnh báo, chỉ một số ít bệnh nhân thường có những đặc điểm di truyền này.
DNA không khớp
Quá trình sửa lỗi không phù hợp cho phép các tế bào sửa lỗi trong mã DNA của chúng mà đôi khi xảy ra trong quá trình sao chép DNA. Tiến sĩ Gulley giải thích rằng nó “giống như một công cụ kiểm tra chính tả” đối với DNA. Các tế bào thiếu sửa chữa không phù hợp (dMMR), thiếu quy trình dự phòng an toàn này, thu được nhiều đột biến DNA. Một số tế bào dMMR thu được các thay đổi trong các chuỗi DNA ngắn, lặp đi lặp lại được gọi là vi vệ tinh và được gọi là vi vệ tinh không ổn định cao (MSI-H).
Các khối u dMMR và MSI-H được tìm thấy ở những bệnh nhân mắc hội chứng Lynch, một chứng rối loạn di truyền do đột biến gen kiểm soát quá trình sửa chữa không khớp DNA. Ngoài ra, những đặc điểm di truyền này có thể xuất hiện một cách tự nhiên trong các khối u và đã được tìm thấy ở những bệnh nhân mắc một số loại ung thư—thường là ung thư đại trực tràng, nội mạc tử cung và đường tiêu hóa.
So với các khối u khác, khối u dMMR và MSI-H có tần suất đột biến DNA cao hơn và do đó, mức độ kháng nguyên bất thường cao hơn. Do các tế bào miễn dịch tấn công các tế bào có kháng nguyên bất thường nên các nhà nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằng các tế bào miễn dịch có nhiều khả năng nhận biết và tấn công các tế bào khối u dMMR và MSI-H hơn. Các nghiên cứu đã gợi ý rằng lỗ hổng này có thể làm cho các khối u này nhạy cảm hơn với các liệu pháp như pembrolizumab làm tăng phản ứng miễn dịch.
Bất kể loại ung thư
Bệnh nhân mắc một số loại ung thư, như ung thư phổi và u ác tính, thường có phản ứng tốt với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như pembrolizumab. Nhưng không phải mọi bệnh nhân mắc một trong những loại ung thư này đều đáp ứng tốt với điều trị. Gần đây hơn, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng những bệnh nhân có khối u có nhiều đột biến DNA hơn, như khối u dMMR và MSI-H, có khả năng đáp ứng cao nhất.
Vì vậy, “tại sao lại nhóm các khối u theo loại ung thư,” khi những đặc điểm di truyền này là đặc điểm đáng chú ý hơn, Tiến sĩ Gulley nhận xét. Ông giải thích, điều mới lạ về các nghiên cứu dẫn đến sự chấp thuận của FDA là các nhà điều tra bao gồm bất kỳ bệnh nhân nào có khối u dMMR hoặc MSI-H, bất kể loại ung thư nào.
Sự chấp thuận của FDA dựa trên kết quả tổng hợp từ năm thử nghiệm lâm sàng đơn nhóm đánh giá hiệu quả của pembrolizumab.
Các nhà điều tra đã sử dụng các xét nghiệm tiêu chuẩn trong phòng thí nghiệm để xác định tổng cộng 149 bệnh nhân mắc 15 loại ung thư khác nhau có khối u là MSI-H hoặc dMMR. Tất cả các bệnh nhân đã nhận được một trong hai liều pembrolizumab. Nhìn chung, 40% bệnh nhân có khối u MSI-H hoặc dMMR đã thu nhỏ khối u có thể đo lường được sau khi điều trị và đối với 78% những người phản hồi này, khối u của họ co lại hoặc giữ nguyên kích thước trong 6 tháng trở lên.
Trong một phân tích tạm thời về một trong năm thử nghiệm , các nhà điều tra đã báo cáo rằng, trong số những bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng, 40% những người có khối u dMMR và 0% những người có khối u không tương xứng đáp ứng với điều trị. Sự chấp thuận của FDA bao gồm những bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng mà bệnh đã tiến triển sau khi điều trị bằng một số loại thuốc hóa trị.
Trong một phân tích gần đây hơn của cùng một nghiên cứu, các nhà điều tra đã đánh giá 86 bệnh nhân có khối u dMMR từ 12 loại ung thư khác nhau. Sau vài tuần điều trị bằng pembrolizumab, họ phát hiện ra rằng 53% bệnh nhân đã thu nhỏ khối u có thể đo lường được và 21% không có dấu hiệu ung thư.
Để ước tính tỷ lệ bệnh nhân có khối u có các đặc điểm di truyền này, các nhà điều tra sau đó đã đánh giá tình trạng sửa chữa không khớp của hơn 12.000 khối u từ 32 loại ung thư khác nhau và thấy rằng khoảng 5% là dMMR. Điều này có nghĩa là khoảng 60.000 trường hợp ung thư ở Hoa Kỳ mỗi năm, họ lưu ý.
Trong số năm thử nghiệm lâm sàng, các tác dụng phụ phổ biến bao gồm mệt mỏi, ngứa da, tiêu chảy và phát ban. Mặc dù không được báo cáo trong các nghiên cứu, pembrolizumab cũng có thể gây viêm nhiễm nghiêm trọng, đôi khi đe dọa tính mạng ở một số cơ quan.
Tiến sĩ Gulley cho biết, với sự chấp thuận của FDA, dMMR và MSI-H hiện được coi là các dấu ấn sinh học để dự đoán phản ứng tốt với điều trị bằng pembrolizumab. Ông nói thêm: Các nghiên cứu đang tiến hành đang xem xét liệu chúng có phải là dấu hiệu sinh học để điều trị bằng các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch khác hay không.
Tiến sĩ Gulley cho biết: Có một dấu ấn sinh học để xác định những bệnh nhân có khả năng đáp ứng cao nhất là “một lĩnh vực mà chúng tôi đã dự đoán rộng rãi là bước tiếp theo để hiểu cách sử dụng các liệu pháp miễn dịch tốt hơn”. “Đó là một bước đầu tiên đáng hoan nghênh và còn nhiều việc phải làm.”
Dưới sự chấp thuận cấp tốc của FDA, nhà sản xuất thuốc phải xác minh và mô tả thêm về lợi ích lâm sàng của việc điều trị. Trong một thử nghiệm tiếp theo, được gọi là KEYNOTE-177, các nhà điều tra sẽ so sánh pembrolizumab với liệu pháp tiêu chuẩn dành cho bệnh nhân có khối u đại trực tràng dMMR hoặc MSI-H. Thử nghiệm hiện đang tuyển người tham gia.
