Vào ngày 15 tháng 8, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã cấp phép cấp tốc cho entrectinib (Rozlytrek) dành cho người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi trở lên có khối u rắn chứa một biến đổi gen cụ thể.

Đây là loại thuốc trị ung thư thứ ba đã được phê duyệt cho chỉ định “bất khả tri của mô”, nghĩa là đối với các khối u có đặc điểm di truyền cụ thể hơn là một loại khối u nhất định.

Trong trường hợp entrectinib, bệnh nhân phải có một sự thay đổi khiến một trong ba gen NTRK hợp nhất với một gen khác, dẫn đến việc sản xuất protein dung hợp TRK. Entrectinib là một liệu pháp nhắm mục tiêu ngăn chặn hoạt động của TRK và các protein khác có thể thúc đẩy sự phát triển của ung thư.

Sự chấp thuận bao gồm việc sử dụng entrectinib ở những người bị ung thư di căn đã trở nên tồi tệ hơn sau khi được điều trị toàn thân hoặc ung thư tiến triển cục bộ không thể phẫu thuật cắt bỏ. Ngoài ra, bệnh nhân phải không có lựa chọn điều trị hiệu quả nào khác.

Entrectinib là loại thuốc thứ hai được FDA chấp thuận để điều trị ung thư bằng hợp chất NTRK . Thuốc đầu tiên, được gọi là larotrectinib (Vitrakvi), đã được cơ quan này phê duyệt vào tháng 11 năm 2018.

Nita Seibel, MD, trưởng khoa Trị liệu khối u rắn ở trẻ em trong Chương trình đánh giá trị liệu ung thư của NCI cho biết: “Thật tuyệt khi một tác nhân khác không liên quan đến mô đã được phê duyệt, bởi vì điều đó mở rộng khả năng cung cấp các loại thuốc khác nhau cho các bác sĩ để điều trị cho bệnh nhân mắc các bệnh hợp nhất này. .

David Hong, MD, người đứng đầu, cho biết: “Tôi không nghĩ rằng chúng ta sẽ sớm loại bỏ các liệu pháp đặc hiệu cho mô, nhưng chúng ta sẽ thấy ngày càng nhiều các liệu pháp bất khả tri về mô này trong tương lai. thử nghiệm giai đoạn 1 của các liệu pháp điều trị ung thư mới tại Trung tâm Ung thư MD Anderson. Tiến sĩ Hong đã dẫn đầu các nghiên cứu lâm sàng ban đầu về larotrectinib.

Cũng vào ngày 15 tháng 8, FDA đã phê duyệt entrectinib cho người lớn mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có sự kết hợp gen liên quan đến gen ROS1 . Entrectinib cũng ngăn chặn hoạt động của các protein ROS1.

Khối u rắn với NTRK Fusions

Việc chấp thuận entrectinib cho các khối u rắn có dung hợp gen NTRK một phần dựa trên kết quả từ ba thử nghiệm lâm sàng nhỏ: ALKA-372-001, STARTRK-1 và STARTRK-2. Các thử nghiệm được tài trợ bởi Hoffmann-La Roche, nhà sản xuất entrectinib.

Những người tham gia thử nghiệm mắc các loại ung thư khác nhau—hầu hết là sarcoma, ung thư phổi và ung thư tuyến nước bọt—đã di căn hoặc tiến triển cục bộ. Sự hợp nhất gen NTRK đã được xác định bằng một xét nghiệm di truyền.

Trong số 54 người tham gia thử nghiệm với thể dung hợp NTRK được đưa vào phân tích, 31 người (57%) thấy khối u của họ thu nhỏ lại, trong đó có 4 người có khối u đã được loại bỏ hoàn toàn (một phản ứng hoàn toàn). Trong số những người tham gia có khối u nhỏ lại, 61% có phản ứng kéo dài 9 tháng hoặc lâu hơn.

Entrectinib cũng đã được thử nghiệm trong thử nghiệm thứ tư, được gọi là STARTRK-NG, bao gồm 30 trẻ em có sự hợp nhất liên quan đến NTRK , ROS1 hoặc một gen khác có tên là ALK . Hầu hết trẻ em bị u nguyên bào thần kinh, khối u não và tủy sống hoặc sarcoma.

Các kết quả nghiên cứu ban đầu cho thấy “entrectinib tạo ra các phản ứng nổi bật, nhanh chóng và lâu dài,” các nhà điều tra thử nghiệm đã báo cáo vào đầu năm nay. Họ lưu ý rằng phương pháp điều trị đã thu nhỏ các khối u ở một số trẻ em bị u não và tủy sống.

Tiến sĩ Seibel cho biết những phát hiện này “có vẻ rất hứa hẹn”. Cô ấy nói thêm: “Bất cứ khi nào chúng tôi thấy hoạt động của các khối u não và tủy sống, chúng tôi đều rất phấn khích” bởi vì có rất ít lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân như vậy.

Tuy nhiên, dữ liệu về hiệu quả điều trị ở trẻ em không góp phần vào sự chấp thuận của cơ quan.

Theo phê duyệt cấp tốc, nhà sản xuất thuốc phải nghiên cứu thêm và xác minh lợi ích lâm sàng của phương pháp điều trị.

NSCLC với các thay đổi ROS1

Việc chấp thuận entrectinib cho những người mắc NSCLC chứa chấp sự dung hợp gen ROS1 cũng dựa trên kết quả từ các thử nghiệm ALKA-372-001, STARTRK-1 và STARTRK-2.

Trong số những người tham gia mắc NSCLC chứa chấp hợp nhất ROS1 , entrectinib đã thu nhỏ khối u của 40 trên 51 (78%) người, trong đó có 3 người có phản ứng hoàn toàn. Đối với hơn một nửa số người có khối u nhỏ lại, phản ứng kéo dài ít nhất 12 tháng.

Khi bắt đầu nghiên cứu, bảy người mắc NSCLC chứa chấp hợp nhất ROS1 được phát hiện có khối u đã lan đến não hoặc tủy sống của họ và entrectinib đã thu nhỏ các khối u di căn này ở năm người.

Mặc dù trước đây những người bị di căn não thường bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng, nhưng các hướng dẫn mới nhằm mục đích thay đổi điều đó.

Tiến sĩ Hong lưu ý rằng những người mắc NSCLC mang gen phản ứng tổng hợp ROS1 thường phát triển các khối u di căn trong não hoặc tủy sống. Ông nói thêm, mặc dù bức xạ đôi khi có thể thu nhỏ các khối u như vậy, nhưng các phương pháp điều trị như liệu pháp nhắm mục tiêu và hóa trị thường không hiệu quả.

Tác dụng phụ bao gồm suy tim, ảnh hưởng nhận thức

Các tác dụng phụ nghiêm trọng nhất được thấy trong bốn thử nghiệm lâm sàng, cũng như trong các nghiên cứu khác về entrectinib, là suy tim sung huyết, ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương (chẳng hạn như suy giảm nhận thức và chóng mặt) và gãy xương. Các tác dụng phụ phổ biến nhất là mệt mỏi, táo bón và vị giác bị méo mó (chứng khó đọc).

Trẻ em dùng entrectinib có nhiều khả năng gặp phải một số tác dụng phụ nhất định như giảm bạch cầu trung tính, gãy xương và tăng cân hơn so với người lớn.

Tiến sĩ Hong giải thích, tác dụng đối với hệ thần kinh trung ương, đặc biệt là chóng mặt, có thể xảy ra từ các loại thuốc nhắm vào NTRK , vì protein TRK đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và chức năng của hệ thần kinh.

“Theo thời gian, bệnh nhân có thể tự thích nghi và [những triệu chứng đó sẽ] cải thiện, nhưng trong một nhóm rất nhỏ bệnh nhân, đó có thể là một vấn đề nghiêm trọng,” ông nói.

Nhìn chung, khoảng 3% bệnh nhân bị suy tim sung huyết, trong hầu hết các trường hợp, tình trạng này đã được giải quyết sau khi tạm dừng hoặc ngừng entrectinib và bệnh nhân được dùng các loại thuốc khác để điều trị suy tim.

Không giống như larotrectinib—dường như không gây ra suy tim sung huyết—entrectinib nhắm vào nhiều loại protein. “Tôi nghi ngờ đó là lý do tại sao nó có thể gây suy tim,” bác sĩ Hong nói.

Lựa chọn điều trị

Việc phê duyệt entrectinib cung cấp một lựa chọn điều trị bổ sung cho bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối, có khả năng tạo cơ hội cho bệnh nhân và bác sĩ của họ lựa chọn giữa các liệu pháp khác nhau.

Ví dụ, một số người lớn và trẻ em mắc bệnh ung thư có thể kết hợp NTRK cũng đủ điều kiện để điều trị bằng larotrectinib.

Đối với trẻ em, sự lựa chọn giữa entrectinib và larotrectinib có thể phụ thuộc vào độ tuổi của bệnh nhân và loại ung thư mà họ mắc phải, Tiến sĩ Seibel nói. Cô ấy chỉ ra rằng Larotrectinib có sẵn ở dạng lỏng được chấp thuận cho trẻ em dưới 12 tuổi, trong khi entrectinib thì không. Mặt khác, entrectinib có thể hiệu quả đối với trẻ em bị u não, trong khi hiệu quả của larotrectinib đối với u não và di căn não hiện đang được đánh giá. Tiến sĩ Seibel cho biết thêm, hai loại thuốc này cũng có các tác dụng phụ khác nhau.

Và đối với những người mắc NSCLC chứa phản ứng tổng hợp ROS1 , lựa chọn trị liệu nhắm mục tiêu duy nhất khác được FDA chấp thuận là crizotinib (Xalkori).

Tìm kiếm những thay đổi di truyền hiếm gặp

Sự hợp nhất gen liên quan đến gen NTRK và ROS1 được tìm thấy ở khoảng 1% số người có khối u rắn và NSCLC tương ứng. Nhưng đối với một số loại khối u cụ thể, như ung thư biểu mô tiết chất tương tự ở vú (một loại ung thư tuyến nước bọt hiếm gặp) và sarcoma sợi ở trẻ sơ sinh, tỷ lệ hợp nhất NTRK là gần 100%, Tiến sĩ Hong lưu ý.

Tiêu chuẩn vàng để tìm ra những sự hợp nhất này là một loại thử nghiệm di truyền được gọi là giải trình tự thế hệ tiếp theo.

Tiến sĩ Hong cho biết: “Sự chấp thuận này và sự chấp thuận của larotrectinib, nhấn mạnh sự cần thiết của việc lập hồ sơ giải trình tự thế hệ tiếp theo cho các khối u của bệnh nhân, đặc biệt là bệnh nhân ung thư di căn,” Tiến sĩ Hong cho biết, bởi vì việc giải trình tự đôi khi có thể xác định các lựa chọn điều trị tiềm năng. Ông nói thêm, mặc dù ngày càng có nhiều người mắc bệnh ung thư di căn thực hiện các xét nghiệm này hơn bao giờ hết, nhưng tỷ lệ này không đạt gần 100%.

Tuy nhiên, một số cơ sở chăm sóc sức khỏe đang kết hợp các xét nghiệm này vào quy trình chuẩn cho những người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư, Tiến sĩ Seibel chỉ ra.

Cô ấy nói thêm: “Nếu chúng tôi sàng lọc [bệnh nhân] khi họ được chẩn đoán lần đầu tiên, thậm chí có thể thấy rằng [những sự hợp nhất gen này] xảy ra thường xuyên hơn một chút so với chúng tôi nghĩ.