Một nghiên cứu mới đã xác định được điều gì có thể là con đường quan trọng và chưa được biết đến trước đây mà qua đó các khối u trốn tránh hệ thống miễn dịch: Chúng tiết ra các túi nhỏ có màng bao bọc, được gọi là exosome, được bao bọc bởi một loại protein làm giảm phản ứng miễn dịch.

Nghiên cứu, dẫn đầu bởi các nhà nghiên cứu tại Đại học Pennsylvania, đã phát hiện ra rằng trong các mô hình phòng thí nghiệm của khối u ác tính ung thư da và ở người mắc bệnh, các tế bào khối u giải phóng exosome được phủ bằng protein gọi là PD-L1. Những protein này là một phần của họ các protein điểm kiểm soát miễn dịch liên kết với các phân tử đối tác trên các tế bào miễn dịch, vô hiệu hóa chúng một cách hiệu quả.

Các nhà nghiên cứu đã ví các exosome có gắn PD-L1 giống như một đội máy bay không người lái tham gia tấn công phủ đầu, di chuyển khắp cơ thể để ngăn chặn cuộc tấn công chống khối u trước khi các tế bào miễn dịch — cụ thể là những tế bào T gây độc tế bào — có cơ hội tiếp cận khối u.

Đồng tác giả nghiên cứu Xiaowei Xu, MD , Ph.D.

Suzanne Topalian, MD, phó giám đốc của Viện liệu pháp miễn dịch ung thư Bloomberg-Kimmel cho biết: Mặc dù những phát hiện của nghiên cứu rất khiêu khích, nhưng vẫn còn quá sớm để biết mức độ ảnh hưởng của exosome mang PD-L1 đến phản ứng miễn dịch chống lại khối u ở những người bị u ác tính. Đại học Johns Hopkins.

Tiến sĩ Topalian, người không tham gia nghiên cứu, cho biết: “Vẫn còn rất nhiều câu hỏi cần giải quyết trước khi đi đến kết luận đó. Và nghiên cứu cũng đặt ra những câu hỏi khác, cô ấy nói thêm.

Trong số đó, cô ấy nói: “Những loại phân tử điều hòa miễn dịch nào khác có thể có trên bề mặt của những exosome này?”

Theo dấu vết bằng chứng

Trong nhiều năm, các nhà khoa học cho rằng exosome chỉ đóng vai trò là xe chở rác phân tử, vận chuyển chất thải ra khỏi tế bào. Nhưng rõ ràng là các túi ngoại bào như exosome ảnh hưởng đến nhiều quá trình sinh học khác nhau, Jennifer Jones, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI cho biết.

Tiến sĩ Jones cho biết các nhà nghiên cứu đã biết từ lâu rằng “exosome có vai trò quan trọng đối với bệnh ung thư và hệ thống miễn dịch”. “Nhưng thật khó để biết exosome nào làm gì.”

Cô ấy tiếp tục, thể tích của mỗi exosome nhỏ hơn một triệu lần so với thể tích của một tế bào điển hình và “ hầu hết các công cụ của nghiên cứu y sinh hiện đại đều không phù hợp để phân tích chính xác và chức năng của hàng hóa trong từng exosome riêng lẻ.”

Dựa trên một số nghiên cứu trước đó đã tìm thấy PD-L1 trong các mẫu máu và các loại túi khác nhau do ung thư và các tế bào khác tiết ra, nhóm Penn đã sử dụng một phương pháp rộng để xem xét kỹ hơn về PD-L1 trong các tế bào bị ruồng bỏ này để xem liệu chúng có ảnh hưởng đến tương tác của hệ thống miễn dịch với các khối u.

Trên bề mặt tế bào khối u và exosome

Khối u ác tính được biết đến với việc gây ra phản ứng miễn dịch đặc biệt mạnh mẽ và một số chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt để điều trị khối u ác tính. Vì vậy, các nhà nghiên cứu bắt đầu bằng cách đánh giá các dòng tế bào khối u ác tính khác nhau.

Tiến sĩ Xu cho biết ngay lập tức họ đã rất ngạc nhiên với những gì họ tìm thấy.

Họ xác nhận rằng các exosome được giải phóng từ các tế bào khối u ác tính có chứa PD-L1. Hơn nữa, các exosome từ các tế bào khối u ác tính di căn chứa nhiều PD-L1 hơn nhiều so với các tế bào từ một khối u ác tính ban đầu hoặc nguyên phát.

Điều bất ngờ xảy ra khi họ sử dụng kính hiển vi điện tử để có cái nhìn chi tiết về các exosome. Các protein PD-L1 không nằm trong exosome. Thay vào đó, các protein được mang trên bề mặt của chúng, với phần liên kết của protein nhô ra bên ngoài bề mặt giống như trên các tế bào khối u.

Tiến sĩ Xu cho biết: “Điều đó khiến chúng tôi thực sự phấn khích, bởi vì nếu đúng như vậy, điều đó có nghĩa là PD-L1 exosomal có thể tương tác trực tiếp với các tế bào T.

Các thí nghiệm tiếp theo đã xác nhận khả năng đó. Nhóm nghiên cứu đã chỉ ra rằng các exosome có thể liên kết với các tế bào T gây độc tế bào—các tế bào miễn dịch liên quan nhiều nhất đến việc tiêu diệt trực tiếp các tế bào ung thư—và ngăn chúng sinh sôi nảy nở cũng như tiêu diệt các tế bào ung thư.

Khi họ chuyển công việc của mình sang các mô hình khối u ác tính trên chuột, nhóm nghiên cứu cũng tìm thấy các exosome được gắn PD-L1 trên bề mặt của chúng. Sử dụng mô hình khối u ác tính trên chuột giống với ung thư ở người hơn, tiêm cho chuột exosome có PD-L1 trên bề mặt của chúng khiến khối u phát triển nhanh hơn và giảm sự tích tụ tế bào T cũng như các tế bào miễn dịch khác trong và xung quanh khối u.

Một dấu ấn sinh học điều trị?

Tiếp theo, nhóm nghiên cứu xem xét các mẫu máu được thu thập từ những người đã được điều trị khối u ác tính và một lần nữa họ thấy các exosome được phủ PD-L1. Họ cũng tìm thấy các túi ngoại bào, phổ biến nhất là exosome, mang PD-L1 trong các mẫu máu được thu thập từ những người đã được điều trị ung thư vú và ung thư phổi.

Tiến sĩ Xu cho biết công việc của họ đã đưa ra một khả năng thú vị: mức độ PD-L1 trên exosome có thể được sử dụng để xác định những bệnh nhân có khả năng phản ứng với các chất ức chế điểm kiểm soát hoặc theo dõi phản ứng của họ với các loại thuốc này.

Ví dụ, họ đã phân tích các mẫu máu từ những người đã được điều trị khối u ác tính bằng chất ức chế điểm kiểm soát pembrolizumab (Keytruda), chất này ngăn chặn PD-1, đối tác liên kết tế bào miễn dịch của PD-L1. Những bệnh nhân có khối u phản ứng tốt nhất với thuốc có nồng độ PD-L1 trong exosomal thấp hơn nhiều trước khi điều trị so với những bệnh nhân không đáp ứng. Và những bệnh nhân có mức PD-L1 exosomal trước khi điều trị cao nhất có kết quả tồi tệ hơn so với những bệnh nhân có mức độ thấp hơn.

Tuy nhiên, mức độ PD-L1 exosomal được đo sau khi bắt đầu điều trị lại kể một câu chuyện khác. Những bệnh nhân có mức tăng lớn trong khoảng từ 3–6 tuần sau khi bắt đầu điều trị có nhiều khả năng giảm kích thước khối u hơn so với những người có mức tăng nhỏ hơn.

Tiến sĩ Xu cho biết, mặc dù những phát hiện này có vẻ mâu thuẫn nhưng chúng có ý nghĩa sinh học.

Ông giải thích: “Điều đó có nghĩa là có hai quá trình khác nhau đang diễn ra.

Trước khi điều trị, mức độ PD-L1 exosomal có thể phản ánh kích thước của khối u hoặc mức độ của bệnh. Có nghĩa là, nếu PD-L1 lưu hành cao, thì có rất nhiều khối u, có liên quan đến tiên lượng xấu.

Sau khi điều trị bằng pembrolizumab, ông nói, “sự gia tăng nhanh chóng của PD-L1 ngoại bào [ở những người đáp ứng điều trị] có nghĩa là các tế bào T đang được kích hoạt, vì vậy chúng tiết ra nhiều cytokine hơn như IFN-gamma,” ông nói. Cytokine là các phân tử tín hiệu có thể kích thích hệ thống miễn dịch.

Trên thực tế, trong các dòng tế bào khối u ác tính, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc xử lý các tế bào bằng IFN-gamma đã làm tăng PD-L1 ngoại nhiễm sắc thể. Và trong quá trình phân tích các mẫu bệnh phẩm, họ phát hiện ra rằng mức độ PD-L1 exosomal có xu hướng tăng và giảm theo mức IFN-gamma.

Nhiều việc phải làm

Tiến sĩ Jones cho biết: Nhóm nghiên cứu của Penn đã “xác định được một quần thể exosome quan trọng trong số các quần thể exosome vô cùng đa dạng có ảnh hưởng đến các quá trình sinh học” .

Tiến sĩ Topalian nhấn mạnh rằng cần có những nghiên cứu sâu hơn, bao gồm cả những nghiên cứu liên quan đến số lượng mẫu lớn hơn nhiều từ những bệnh nhân mắc khối u ác tính — và nhiều loại ung thư hơn — và những nghiên cứu so sánh chặt chẽ giữa PD-L1 trong sinh thiết khối u và exosome do khối u giải phóng.

Ví dụ, công việc của phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Topalian và những người khác đã chỉ ra rằng chỉ có khoảng 40% khối u ác tính ở người chứa các tế bào khối u biểu hiện mức độ đáng kể của PD-L1 trên bề mặt của chúng. Cô ấy nói, các nghiên cứu trong tương lai nên xem xét liệu có mối tương quan giữa lượng PD-L1 trong khối u và trên exosome từ cùng một bệnh nhân hay không.

Ngoài ra, ý tưởng rằng có một lượng lớn PD-L1 exosomal trong sự lưu hành của những người bị u ác tính sẽ ngụ ý rằng nó có “tác động toàn cầu trong việc ngăn chặn khả năng miễn dịch” ở những bệnh nhân đó, cô ấy nói. “Và không có bằng chứng nào cho thấy hầu hết bệnh nhân u ác tính giai đoạn IV đều bị ức chế miễn dịch toàn cầu.”