An illustration of enfortumab vedotin's mechanism of action in cancer cells. Phóng to

Thành phần kháng thể của enfortumab vedotin liên kết với protein nectin-4 trên tế bào ung thư bàng quang. Khi enfortumab xâm nhập vào tế bào, MMAE được giải phóng và làm cho tế bào chết.

Tín dụng: Được sử dụng với sự cho phép của Seattle Genetics

Vào ngày 18 tháng 12 năm 2019, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã cấp phép phê duyệt nhanh enfortumab vedotin-ejfv (Padcev) cho những người bị ung thư bàng quang giai đoạn cuối đã tiến triển mặc dù đã điều trị bằng hai liệu pháp trước đó.

Enfortumab vedotin là loại thuốc nhắm mục tiêu thứ hai được phê duyệt để điều trị ung thư bàng quang giai đoạn cuối vào năm 2019. Đầu năm nay, FDA đã cấp phép phê duyệt nhanh cho erdafitinib (Balversa). Tuy nhiên, erdafitnib chỉ có thể được sử dụng để điều trị ung thư có sự thay đổi ở một trong số các gen được gọi là FGFR . Chỉ có khoảng 20% bệnh ung thư bàng quang có sự thay đổi FGFR .

Joaquim Bellmunt, MD, Ph.D., người chỉ đạo Chương trình Ung thư Bàng quang tại Trung tâm Y tế Beth Israel Deaconess ở Boston, cho biết: “Chúng tôi đã hết sức tìm kiếm một lựa chọn điều trị mới cho bệnh nhân” mắc bệnh tiến triển nặng.

Việc phê duyệt enfortumab vedotin dựa trên những phát hiện từ một nhóm người tham gia trong một thử nghiệm lâm sàng nhỏ có tên EV-201 thu nhận những người bị ung thư bàng quang di căn. Tất cả 125 người tham gia trong nhóm thuần tập đã được điều trị bằng hóa trị liệu sử dụng thuốc có chứa bạch kim (như cisplatin và oxaliplatin) làm phương pháp điều trị ban đầu hoặc điều trị đầu tay. Khi bệnh ung thư của họ tiến triển, một chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã được sử dụng làm phương pháp điều trị thứ hai cho họ.

Tất cả các bệnh nhân trong thử nghiệm đều nhận được enfortumab vedotin. Nhìn chung, 55 người tham gia (44%) bị ung thư thu nhỏ hoặc ngừng phát triển trong quá trình điều trị. Mười lăm trong số này có khối u biến mất hoàn toàn, được gọi là phản ứng hoàn toàn. Đáp ứng điều trị kéo dài trung bình 7,6 tháng. Thử nghiệm được tài trợ bởi các nhà sản xuất thuốc, Seattle Genetics và Astellas Pharma.

Hiện tại, phương pháp điều trị tiêu chuẩn bậc ba cho những người bị ung thư bàng quang di căn là hóa trị liệu sử dụng các tác nhân taxane, chẳng hạn như paclitaxel và docetaxel.

“Và ít hơn 10% bệnh nhân của chúng tôi thực sự có phản ứng với các phác đồ này,” Tian Zhang, MD, Đại học Duke, người có liên quan đến một nghiên cứu đang diễn ra khác về enfortumab vedotin, cho biết. “Chúng tôi đã thấy một số phản hồi tuyệt vời [với enfortumab vedotin], và tôi thực sự hy vọng nhiều bệnh nhân của mình sẽ được hưởng lợi từ loại thuốc này.”

Một mục tiêu chung

Enfortumab vedotin là một loại liệu pháp nhắm mục tiêu được gọi là liên hợp kháng thể-thuốc. Liên hợp kháng thể-thuốc bao gồm một kháng thể đơn dòng được liên kết hóa học với một loại thuốc.

Phần kháng thể đơn dòng của enfortumab vedotin liên kết với một loại protein gọi là nectin-4, được tìm thấy trên bề mặt của hầu hết các tế bào ung thư bàng quang. Kháng thể này được liên kết hóa học với monomethyl auristatin E, hay MMAE, một loại thuốc hóa trị được gọi là chất ức chế vi ống. Khi liên hợp được các tế bào hấp thụ, thuốc sẽ ngăn chúng phân chia và dẫn đến cái chết của chúng.

Tiến sĩ Bellmunt giải thích: Vì nectin-4 có mặt trong phần lớn các bệnh ung thư bàng quang nên không cần thiết phải làm xét nghiệm chẩn đoán để xác định bệnh nhân nào đủ điều kiện điều trị.

Những người tham gia tham gia EV-201 được truyền thuốc khoảng 3 lần một tháng cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xảy ra các tác dụng phụ không thể chấp nhận được hoặc nếu họ chọn rời khỏi nghiên cứu vì bất kỳ lý do gì.

Các tác dụng phụ phổ biến nhất bao gồm mệt mỏi, rụng tóc, chán ăn, thay đổi khả năng nếm và bệnh thần kinh ngoại biên. Giảm bạch cầu trung tính do sốt—sốt và giảm số lượng bạch cầu—là tác dụng phụ nghiêm trọng phổ biến nhất liên quan đến điều trị.

Phát ban liên quan đến điều trị cũng xảy ra ở khoảng một nửa số người tham gia nhưng thường nhẹ.

Nhìn chung, các tác dụng phụ khiến 32% bệnh nhân nhận được liều enfortumab vedotin thấp hơn và 12% ngừng điều trị. Bệnh lý thần kinh ngoại biên là nguyên nhân phổ biến nhất của việc giảm liều hoặc ngừng điều trị.

Vào thời điểm kết quả sơ bộ của cuộc thử nghiệm được công bố, gần một nửa trong số 55 bệnh nhân có phản ứng với thuốc vẫn không bị ung thư tiến triển. Các phản hồi kéo dài từ khoảng 3 tháng đến hơn 11 tháng.

Mặc dù thử nghiệm vẫn đang tiếp tục, nhưng các nhà nghiên cứu ước tính rằng thời gian sống sót trung bình không có bệnh tiến triển là 5,8 tháng và thời gian sống sót chung trung bình là 11,7 tháng.

Thêm để học

Theo phê duyệt cấp tốc, nhà sản xuất thuốc phải nghiên cứu thêm và xác minh lợi ích lâm sàng của phương pháp điều trị. Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 đang diễn ra đang so sánh enfortumab vedotin với hóa trị liệu dựa trên taxane như phương pháp điều trị bậc ba.

Hiện tại có những câu hỏi chưa được trả lời về việc nên dùng loại thuốc thứ ba nào trước tiên cho những người mắc bệnh ung thư bàng quang có FGFR dương tính, những người cũng sẽ đủ điều kiện nhận erdafitinib.

“Chúng tôi không biết liệu thứ tự [của những loại thuốc này] có quan trọng hay không. Không có thử nghiệm lâm sàng hoặc dữ liệu [chưa],” Tiến sĩ Bellmunt giải thích.

Và vì tỷ lệ đáp ứng điều trị trong thử nghiệm EV-201 quá cao—so với tỷ lệ thường thấy ở liệu pháp điều trị ban đầu—các nhà nghiên cứu đang bắt đầu thử nghiệm enfortumab vedotin sớm hơn trong điều trị, bác sĩ Zhang cho biết.

Ví dụ, một thử nghiệm đang diễn ra là thử nghiệm riêng enfortumab vedotin và kết hợp với liệu pháp miễn dịch, hóa trị liệu hoặc cả hai như một phương pháp điều trị ban đầu cho những người bị ung thư bàng quang giai đoạn cuối.

Kết quả sơ bộ từ một nhánh của thử nghiệm đó đã được trình bày vào tháng 9 năm 2019 tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu. Dữ liệu đó cho thấy tỷ lệ đáp ứng khoảng 70% với sự kết hợp của enfortumab vedotin và chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch pembrolizumab (Keytruda) ở những bệnh nhân quá ốm để được hóa trị bằng bạch kim. Tiến sĩ Zhang giải thích rằng tỷ lệ phản hồi như vậy là “phi thường” đối với những người bị ung thư bàng quang di căn.

Tiến sĩ Zhang cho biết: “Khái niệm thực sự là cố gắng đưa ra các phương pháp điều trị tích cực sớm hơn trong quá trình điều trị bệnh. “Chúng tôi muốn [tìm hiểu] thêm về enfortumab vedotin, thậm chí có khả năng [điều trị] bệnh cục bộ.”