Hai thập kỷ qua đã mang lại một sự thay đổi lớn trong cách điều trị nhiều loại ung thư. Các liệu pháp nhắm mục tiêu làm tắt các protein cụ thể trong các tế bào ung thư giúp chúng phát triển, phân chia và lan rộng. Liệu pháp miễn dịch kích thích hoặc ức chế hệ thống miễn dịch của cơ thể để giúp chống lại ung thư. Nhưng các phương pháp điều trị đã được sử dụng từ lâu – phẫu thuật, hóa trị và xạ trị – vẫn là xương sống của việc điều trị hầu hết các bệnh ung thư.

Xạ trị lần đầu tiên được sử dụng để điều trị ung thư cách đây hơn 100 năm. Khoảng một nửa số bệnh nhân ung thư vẫn nhận được nó vào một thời điểm nào đó trong quá trình điều trị của họ. Và cho đến gần đây, hầu hết các liệu pháp xạ trị đã được thực hiện giống như cách đây 100 năm, bằng cách cung cấp các chùm tia phóng xạ từ bên ngoài cơ thể để tiêu diệt các khối u bên trong cơ thể.

Mặc dù hiệu quả, bức xạ bên ngoài cũng có thể gây ra thiệt hại tài sản thế chấp. Charles Kunos, MD, Ph.D., thuộc Chương trình Đánh giá Trị liệu Ung thư (CTEP) của NCI cho biết, ngay cả với thiết bị xạ trị hiện đại, “bạn phải [đánh] vào mô bình thường để đến được khối u”. Các tác dụng phụ của xạ trị phụ thuộc vào vùng cơ thể được điều trị nhưng có thể bao gồm mất vị giác, thay đổi da, rụng tóc, tiêu chảy và các vấn đề về tình dục.

Giờ đây, các nhà nghiên cứu đang phát triển một loại thuốc mới gọi là dược phẩm phóng xạ, cung cấp liệu pháp xạ trị trực tiếp và đặc biệt cho các tế bào ung thư. Vài năm gần đây đã chứng kiến sự bùng nổ của các nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng về dược phẩm phóng xạ mới.

Những nghiên cứu này đã gợi ý rằng liệu pháp xạ trị nhắm mục tiêu ở cấp độ tế bào có khả năng làm giảm nguy cơ tác dụng phụ ngắn hạn và dài hạn của điều trị đồng thời cho phép tiêu diệt ngay cả những tế bào ung thư nhỏ trên khắp cơ thể.

Tiến sĩ Kunos cho biết: “Tôi nghĩ rằng họ sẽ chuyển đổi ngành ung thư bức xạ trong vòng 10 đến 15 năm tới.

Xây dựng trên mối quan hệ tự nhiên

Bản thân việc cung cấp bức xạ trực tiếp đến các tế bào không phải là một phương pháp mới. Một liệu pháp như vậy, được gọi là i-ốt phóng xạ, đã được sử dụng để điều trị một số loại ung thư tuyến giáp từ những năm 1940. Iốt tích lũy tự nhiên trong các tế bào tuyến giáp. Một phiên bản phóng xạ của nguyên tố này có thể được tạo ra trong phòng thí nghiệm. Khi ăn vào (dưới dạng thuốc viên hoặc chất lỏng), nó sẽ tích tụ và tiêu diệt các tế bào ung thư còn sót lại sau phẫu thuật tuyến giáp.

Một ái lực tự nhiên tương tự sau đó đã được khai thác để phát triển các loại thuốc điều trị ung thư di căn đến xương, chẳng hạn như radium 223 dichloride (Xofigo), được phê duyệt vào năm 2013 để điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn. Khi các tế bào ung thư phát triển trong xương, chúng sẽ phá vỡ mô xương mà chúng xâm lấn. Sau đó, cơ thể cố gắng sửa chữa tổn thương này bằng cách thay thế xương đó—một quá trình được gọi là luân chuyển xương.

Tiến sĩ Kunos giải thích: Nguyên tố phóng xạ radium “trông giống như một phân tử canxi, vì vậy nó được tích hợp vào các vùng của cơ thể nơi quá trình luân chuyển xương diễn ra cao nhất,” chẳng hạn như các vùng ung thư đang phát triển. Radium sau đó có thể tiêu diệt các tế bào ung thư gần đó.

Tất cả các hợp chất phóng xạ này đều đi đến các tế bào ung thư mà không cần bất kỳ sự trợ giúp nào. Các nhà nghiên cứu tự hỏi liệu có thể thiết kế các phân tử phóng xạ mới nhắm mục tiêu cụ thể đến các bệnh ung thư khác hay không.

Họ đã hình dung dược phẩm phóng xạ được thiết kế bao gồm ba khối xây dựng chính: một phân tử phóng xạ, một phân tử nhắm mục tiêu (nhận biết và bám đặc biệt vào các tế bào ung thư) và một trình liên kết kết nối cả hai. Các hợp chất như vậy có thể được tiêm, truyền, hít hoặc ăn, sau đó đi vào máu.

Ý tưởng liên kết một phân tử nhắm mục tiêu ung thư với một phân tử tiêu diệt tế bào ung thư cũng không phải là mới. Ví dụ, một số loại thuốc được gọi là liên hợp thuốc kháng thể, trong đó một kháng thể liên kết với các tế bào ung thư cụ thể được liên kết với một loại thuốc độc hại, đã được phê duyệt để điều trị ung thư.

Tiến sĩ Kunos giải thích rằng những nỗ lực để tạo ra những loại thuốc như vậy đã đạt được thành công hạn chế bởi vì chất độc được đưa đến gần tế bào ung thư là chưa đủ. Các chất độc phải được đưa vào bên trong và ở bên trong các tế bào đủ lâu để gây ra thiệt hại. Nhiều tế bào ung thư có hoặc phát triển các cơ chế để đơn giản bơm chất độc ra ngoài trước khi điều đó có thể xảy ra.

Dược phẩm phóng xạ cũng hoạt động tốt nhất khi thuốc có thể vào bên trong tế bào. Nhưng điều đó không cần thiết để chúng có hiệu quả. Một khi dược phẩm phóng xạ dính vào tế bào ung thư, hợp chất phóng xạ sẽ tự nhiên bị phá vỡ. Sự phân rã này giải phóng năng lượng làm hỏng DNA của các tế bào lân cận. Và khi DNA của một tế bào bị hư hại không thể sửa chữa, tế bào đó sẽ chết. Các tế bào ung thư đặc biệt nhạy cảm với tổn thương DNA do bức xạ gây ra.

Tùy thuộc vào loại hợp chất phóng xạ được sử dụng, năng lượng thu được có thể xuyên qua tế bào liên kết với dược chất phóng xạ cũng như khoảng 10 đến 30 tế bào xung quanh tế bào đó. Điều này làm tăng số lượng tế bào ung thư có thể bị tiêu diệt bằng một phân tử dược phẩm phóng xạ.

Vào giữa những năm 2010, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt hai loại dược phẩm phóng xạ nhắm vào các phân tử trên một số tế bào B nhất định để điều trị cho một số người mắc bệnh ung thư hạch không Hodgkin, một loại ung thư máu. Nhưng những loại thuốc này không bao giờ được áp dụng rộng rãi. Rất ít bác sĩ điều trị bệnh nhân ung thư hạch được đào tạo để quản lý các loại hợp chất phóng xạ này. Và các dược phẩm phóng xạ phải đối mặt với sự cạnh tranh từ các loại thuốc mới hơn, không phóng xạ.

Jacek Capala, Tiến sĩ, thuộc Chương trình Nghiên cứu Bức xạ của NCI, cho biết yếu tố thay đổi cuộc chơi trong lĩnh vực này đã xuất hiện vào năm 2018, khi FDA phê duyệt lutetium Lu 177-dotatat (Lutathera) để điều trị một số khối u thần kinh nội tiết ung thư (NET) ảnh hưởng đến cơ thể. đường tiêu hóa.

Ông nói: “Điều này cho thấy rằng các khối u rắn cũng có thể được nhắm mục tiêu theo cách này,” với một loại dược phẩm phóng xạ được chế tạo từ đầu. Trong trường hợp này, các mục tiêu là một số thụ thể hormone được tìm thấy rất nhiều trên bề mặt của các tế bào NET.

Aman Chauhan, MD, thuộc Đại học Kentucky, người đang dẫn đầu một số thử nghiệm lâm sàng mới về loại thuốc này, giải thích Lutetium Lu 177-dotatat làm chậm sự tăng trưởng của NET tốt hơn bất kỳ loại thuốc nào được thử nghiệm trước đây. Ông nói: “Đây là một bước tiến lớn đối với lĩnh vực của chúng tôi.

Điều chỉnh thuốc từ các hợp chất hình ảnh

Tiến sĩ Capala cho biết các nhà nghiên cứu hiện đang thiết kế và thử nghiệm dược phẩm phóng xạ cho nhiều loại ung thư khác nhau như u ác tính, ung thư phổi, ung thư đại trực tràng và bệnh bạch cầu. Tiến sĩ Chauhan cho biết thêm, bất kỳ khối u nào có phân tử có thể nhắm mục tiêu trên bề mặt tế bào của nó và nguồn cung cấp máu tốt – đủ để vận chuyển thuốc – đều có thể được điều trị bằng dược phẩm phóng xạ.

Nhiều loại thuốc mới hơn này là phiên bản tái thiết kế của các hợp chất hiện có được sử dụng để chụp ảnh hạt nhân. Các xét nghiệm hình ảnh hạt nhân, chẳng hạn như chụp cắt lớp phát xạ positron (PET), đôi khi sử dụng các hợp chất phóng xạ yếu liên kết với các phân tử liên kết với các mục tiêu cụ thể trên bề mặt tế bào ung thư. Sau đó, các máy ảnh chuyên dụng có thể phát hiện ra các tế bào ung thư thậm chí còn rất nhỏ, giúp đo lường sự lây lan của ung thư trong cơ thể.

Thay vào đó, các nhà nghiên cứu đã tái sử dụng các phân tử nhắm mục tiêu này để mang các hợp chất phóng xạ hoặc đồng vị mạnh hơn—những hợp chất có thể tiêu diệt tế bào ung thư thay vì chỉ giúp hình dung chúng.

Ung thư tuyến tiền liệt là nơi thử nghiệm ban đầu cho việc tái sử dụng này. Một loại protein gọi là PSMA được tìm thấy với số lượng lớn—và hầu như chỉ có—trên các tế bào tuyến tiền liệt. Bằng cách kết hợp một phân tử liên kết với PSMA với một hợp chất phóng xạ được sử dụng trong chụp ảnh PET, các nhà khoa học đã có thể hình dung được những mảng ung thư tuyến tiền liệt quá nhỏ để có thể phát hiện bằng hình ảnh thông thường.

Một số phương pháp điều trị bằng dược phẩm phóng xạ nhắm vào PSMA hiện đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng.

Hầu hết các bệnh ung thư tuyến tiền liệt đều rất nhạy cảm với bức xạ và bức xạ bên ngoài thường được sử dụng để điều trị bệnh, Frank Lin, MD, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người đang dẫn đầu một thử nghiệm lâm sàng về một loại dược phẩm phóng xạ nhắm mục tiêu PSMA tại Trung tâm Lâm sàng NIH, giải thích. .

Hầu hết những người đàn ông được xạ trị khi điều trị ban đầu sẽ không bị ung thư tái phát. Nhưng nếu có, nó đôi khi lan ra khắp cơ thể, với nhiều tế bào ung thư lắng đọng nhỏ trong nhiều cơ quan, ông giải thích.

“Khi khối u đã lan rộng như vậy, bạn thực sự không thể xạ trị bằng tia bên ngoài được nữa, bởi vì bức xạ bên ngoài chỉ có thể được tập trung vào và điều trị một phần nhỏ của cơ thể bạn tại một thời điểm,” bác sĩ Lin nói.

Ông giải thích rằng có một loại dược phẩm phóng xạ nhắm vào PSMA là cách tốt hơn để cung cấp bức xạ trong những trường hợp này, bởi vì nó có thể được truyền trực tiếp vào dòng máu và lưu thông rộng rãi, gắn vào các tế bào ung thư tuyến tiền liệt đã lan rộng khắp cơ thể.

Và một lợi thế lớn của việc có các phân tử hình ảnh và điều trị sử dụng cùng một mục tiêu là hình ảnh sau đó có thể cung cấp cho các bác sĩ một bản xem trước lén lút về việc liệu phương pháp điều trị có khả năng hiệu quả hay không, Tiến sĩ Lin nói thêm.

Ví dụ, trong thử nghiệm của Tiến sĩ Lin, nam giới phải chụp PET với phiên bản hình ảnh của hợp chất trước khi điều trị. Nếu hợp chất hình ảnh tìm đường đến các tế bào ung thư và được phát hiện khi quét PET, thì các nhà nghiên cứu có thể cho rằng phương pháp điều trị bằng dược phẩm phóng xạ tương ứng sẽ đạt được mục tiêu của nó.

Tiến sĩ Chauhan cho biết: “Sự phát triển bổ sung của chẩn đoán song hành với các liệu pháp điều trị bằng thuốc làm cho lĩnh vực này trở nên thú vị hơn rất nhiều. “Bằng cách này, chúng tôi có thể biết rằng chúng tôi đang đưa liệu pháp đến tận các tế bào khối u.”

Chuyển sang các liệu pháp kết hợp

Mặc dù dược phẩm phóng xạ đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong các nghiên cứu ban đầu, nhưng chúng cũng giống như các loại thuốc điều trị ung thư khác, không có khả năng tự tiêu diệt khối u.

Ví dụ, lutetium Lu 177-dotatat đã làm tăng hơn gấp đôi số người bị khối u thần kinh nội tiết thu nhỏ sau khi điều trị, nhưng con số đó vẫn còn khiêm tốn: khoảng 17%, tăng từ 7% khi không dùng thuốc, bác sĩ Chauhan giải thích.

Ông nói: “Vẫn còn chỗ đáng kể để cải thiện.

Sử dụng dược phẩm phóng xạ kết hợp với các liệu pháp khác có thể là một cách để thúc đẩy sự cải thiện đó. Một số nhà nghiên cứu hiện đang thử nghiệm dược phẩm phóng xạ kết hợp với chất nhạy cảm với bức xạ—loại thuốc làm cho tế bào ung thư dễ bị tổn thương hơn trước bức xạ. Ví dụ, Tiến sĩ Chauhan đang dẫn đầu một thử nghiệm lâm sàng về lutetium Lu 177-dotatat kết hợp với chất nhạy cảm với bức xạ có tên là triapine, ngăn chặn các tế bào sản xuất các hợp chất cần thiết để sửa chữa DNA sau tổn thương do bức xạ gây ra.

Trong một thử nghiệm khác, Tiến sĩ Lin đang thử nghiệm lutetium Lu 177-dotatat với một loại thuốc gọi là chất ức chế PARP. Những loại thuốc này, đã được phê duyệt để điều trị một số loại ung thư vú, buồng trứng và các loại ung thư khác, ngăn chặn quá trình tự sửa chữa DNA. Ông giải thích: “Vì vậy, bức xạ sẽ gây ra tổn thương DNA và chất ức chế PARP sẽ ngăn các tế bào khối u chữa lành DNA của chúng sau bức xạ.

Các nhà nghiên cứu khác đang kết hợp dược phẩm phóng xạ với liệu pháp miễn dịch để cố gắng tăng hiệu quả của những loại thuốc này. Tiến sĩ Capala cho biết: “Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng dược phẩm phóng xạ có thể làm cho các khối u phản ứng nhanh hơn với liệu pháp miễn dịch.

Ông giải thích, nhiều khối u là khối u “lạnh”, trong đó các tế bào miễn dịch không nhận ra chúng hoặc không hoạt động bình thường trong môi trường vi mô xung quanh khối u, ông giải thích.

Nhưng khi bức xạ giết chết các tế bào ung thư, protein và DNA từ các tế bào đó có thể tràn vào máu để các tế bào miễn dịch nhìn thấy, điều này có thể cho phép các tế bào miễn dịch nhận biết và tiêu diệt các tế bào ung thư khác trên khắp cơ thể. Tiến sĩ Capala cho biết thêm, xạ trị cũng có thể làm cho môi trường vi mô của khối u trở nên thân thiện hơn với các tế bào miễn dịch.

Cùng với nhau, những tác động này có thể biến khối u lạnh thành khối u “nóng”: khối u có nhiều tế bào miễn dịch và có thể đáp ứng với các loại thuốc trị liệu miễn dịch. Một số nghiên cứu đã thử sử dụng bức xạ bên ngoài để tạo ra loại phản ứng này.

“Nhưng có dữ liệu cho thấy [liệu pháp miễn dịch] hoạt động tốt hơn nếu từng khối u, từng di căn, được tiếp xúc với bức xạ. Vì vậy, liệu pháp dược phẩm phóng xạ có lợi thế ở chỗ, một khi vào cơ thể, nó sẽ chạm tới tất cả các điểm di căn,” Tiến sĩ Capala giải thích.

Tiến sĩ Capala cho biết thêm, thậm chí có thể hợp lý khi kết hợp dược phẩm phóng xạ với bức xạ bên ngoài, miễn là việc lập kế hoạch điều trị cẩn thận có thể đảm bảo liều bức xạ tổng thể an toàn. Ông nói: “Liệu pháp xạ trị bên ngoài rất tốt trong việc nhắm mục tiêu các khối u lớn, và sau đó bạn có thể kết hợp nó với liệu pháp dược phẩm phóng xạ để nhắm mục tiêu di căn.

Những thách thức và lưu ý

Lĩnh vực dược phẩm phóng xạ vẫn còn trong những ngày đầu. Một thách thức mà phương pháp này cần phải vượt qua trước khi nó có thể được sử dụng rộng rãi hơn là tình trạng thiếu bác sĩ được đào tạo để sử dụng các loại thuốc này.

Tiến sĩ Lin, người đã được đào tạo về cả y học hạt nhân và ung thư y tế, cho biết: “Số lượng bác sĩ y học hạt nhân ở Mỹ còn ít. “Và tôi nghĩ rằng chúng tôi chỉ đào tạo khoảng 70 hoặc 80 người mới mỗi năm.”

Tiến sĩ Capala giải thích: Cho đến nay, sự thiếu hụt lực lượng lao động này đã khiến dược phẩm phóng xạ không phát huy hết tiềm năng thực sự của chúng như một phương pháp điều trị cá nhân hóa. Tiềm năng đó phản ánh thực tế rằng, không giống như các loại thuốc điều trị ung thư khác, các bác sĩ có thể sử dụng hình ảnh để đo chính xác lượng dược chất phóng xạ đã đến khối u, gần như trong thời gian thực và điều chỉnh liều lượng cho phù hợp.

Nhưng kiểu lập kế hoạch điều trị này đòi hỏi chuyên môn đa ngành không được phổ biến rộng rãi và khiến mọi người sử dụng dược phẩm phóng xạ giống như “hóa trị liệu phóng xạ” với một liều lượng phù hợp cho tất cả, ông nói thêm. Tiến sĩ Capala cho biết: “Điều này có nghĩa là nhiều bệnh nhân [chưa] được điều trị tối ưu.

Tiến sĩ Chauhan cho biết thêm, cũng cần có các nghiên cứu về độ an toàn trong thời gian dài. Những người được điều trị bằng liệu pháp xạ trị bên ngoài có thể gặp một số tác dụng phụ, được gọi là tác dụng muộn—chẳng hạn như sự phát triển của bệnh ung thư thứ hai—nhiều tháng hoặc nhiều năm sau khi điều trị. Mặc dù nghiên cứu cho đến nay không cho thấy tỷ lệ tác dụng muộn cao từ điều trị bằng dược phẩm phóng xạ, nhưng “đây là những tác nhân rất mới và chúng tôi phải tiếp tục thận trọng và theo dõi chúng,” ông nói.

Làm mịn cộng tác

Bởi vì những loại thuốc này còn tương đối mới, ngay cả khi các thử nghiệm đang được tiến hành, nên “chúng tôi mới chỉ vạch ra bề nổi của quá trình phát triển thuốc cho dược phẩm phóng xạ,” Tiến sĩ Chauhan nói.

Vào năm 2019, để đẩy mạnh hơn nữa các thử nghiệm dược phẩm phóng xạ mới đầy triển vọng, NCI đã khởi động Sáng kiến phát triển dược phẩm phóng xạ (RDI) để đẩy nhanh tiến độ đưa các loại thuốc mới đầy triển vọng vào thử nghiệm lâm sàng.

Một điều mà NCI hy vọng đạt được với RDI là môi giới cho nhiều thử nghiệm hơn bằng cách sử dụng kết hợp các loại thuốc được sản xuất bởi các công ty dược phẩm khác nhau mà có thể không hợp tác với nhau, Tiến sĩ Kunos, người đứng đầu sáng kiến, giải thích. Tiến sĩ Kunos giải thích rằng những lo ngại về sở hữu trí tuệ và sự thiếu tin tưởng có thể ngăn cản những dự án như vậy trước khi chúng bắt đầu.

Ông nói: “Những kiểu hợp tác này sẽ không nhất thiết xảy ra trừ khi NCI là nhà môi giới trung thực ở giữa. Hiện tại, chỉ có khoảng 2% thử nghiệm giai đoạn đầu do NCI hỗ trợ là thử nghiệm dược phẩm phóng xạ, nhưng với RDI, con số này có thể tăng theo cấp số nhân trong những năm tới, ông nói thêm.

Tiến sĩ Kunos cho biết: “Chúng tôi sẽ không loại bỏ máy móc hoặc các kỹ thuật khác mà chúng tôi sử dụng trong xạ trị. Nhưng với bản chất mục tiêu của chúng, chúng tôi nghĩ rằng dược phẩm phóng xạ sẽ thay đổi cách chúng ta sử dụng bức xạ”.