Đối với nhiều bệnh nhân bị u ác tính có khối u nhỏ lại sau khi điều trị bằng một nhóm thuốc trị liệu miễn dịch được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát, khối u của họ cuối cùng sẽ phát triển trở lại mặc dù tiếp tục điều trị. Một nghiên cứu mới đã xác định các cơ chế di truyền có thể chịu trách nhiệm về tình trạng kháng thuốc mắc phải này ở ít nhất một số bệnh nhân này.

Các nhà nghiên cứu đã tìm thấy các đột biến trong khối u từ ba bệnh nhân mắc khối u ác tính tiến triển cho phép các khối u trở nên kháng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch pembrolizumab (Keytruda®). Cụ thể, các đột biến cho phép các khối u tránh bị các tế bào miễn dịch nhận diện và tấn công.

Kết quả, được báo cáo vào ngày 13 tháng 7 trên Tạp chí Y học New England , là “sự quan tâm đáng kể” bởi vì các chất ức chế điểm kiểm soát hiện được sử dụng để điều trị một số loại ung thư, James Gulley, MD, Ph.D., giám đốc Chi nhánh Bệnh ác tính Bộ phận Sinh dục cho biết. tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI.

Các tác giả nghiên cứu đã viết rằng hiểu làm thế nào các khối u có được khả năng kháng thuốc ức chế điểm kiểm soát là rất quan trọng và có thể giúp hướng dẫn phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu có thể chống lại tình trạng kháng thuốc.

Điểm kiểm tra miễn dịch

Hệ thống miễn dịch bao gồm một số protein được gọi là trạm kiểm soát giữ cho các phản ứng miễn dịch không trở nên quá mạnh. Ví dụ, sự liên kết của protein PD-1 trên tế bào T với protein PD-L1 hoặc PD-L2 trên các tế bào khác sẽ ức chế phản ứng miễn dịch. Tế bào ung thư và tế bào trong môi trường xung quanh khối u đôi khi biểu hiện PD-L1, ngăn chặn sự tấn công miễn dịch.

Một số chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm mục tiêu PD-1 hoặc PD-L1, ngăn chặn chúng liên kết và do đó cho phép hệ thống miễn dịch tấn công các tế bào khối u. Các chất ức chế PD-1 và PD-L1 đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm chấp thuận để điều trị một số loại ung thư. Pembrolizumab là chất ức chế PD-1 được chấp thuận để điều trị cho một số bệnh nhân bị u ác tính tiến triển và ung thư phổi tiến triển.

Mặc dù điều trị bằng thuốc ức chế PD-1 khiến khối u co lại (hoặc biến mất hoàn toàn) ở khoảng một phần ba số bệnh nhân bị u ác tính tiến triển, khối u vẫn phát triển trở lại (hoặc tái phát) mặc dù vẫn tiếp tục điều trị ở một phần tư số bệnh nhân này.

Để điều tra xem làm thế nào khối u kháng lại các chất ức chế PD-1, Antoni Ribas, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Ung thư Toàn diện Jonsson của UCLA và các đồng nghiệp của ông đã giải trình tự DNA của các khối u từ bốn bệnh nhân bị u ác tính di căn ban đầu phản ứng với pembrolizumab nhưng sau đó tái phát sau 1 đến 2 năm điều trị. Đối với mỗi bệnh nhân, họ so sánh các đột biến trong sinh thiết khối u được thực hiện trước khi điều trị và sau khi tái phát để xác định những thay đổi mắc phải sau khi điều trị và có thể góp phần gây ra tình trạng kháng thuốc.

Ở cả bốn bệnh nhân, hơn 90% đột biến được tìm thấy trong cả hai mẫu sinh thiết, điều này cho phép nhóm nghiên cứu tập trung vào một số đột biến duy nhất đối với các khối u tái phát, tác giả đầu tiên của nghiên cứu, Jesse Zaretsky, MD-Ph. Đ. sinh viên trong Chương trình đào tạo nhà khoa học y tế UCLA-Caltech.

Cơ chế kháng chiến

Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch “thả phanh” hệ thống miễn dịch, cho phép các tế bào T hoạt động và tiết ra một loại cytokine gọi là interferon gamma. Interferon gamma ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư thông qua con đường truyền tín hiệu cần có protein JAK.

Hai trong số bốn bệnh nhân được nghiên cứu có đột biến ở JAK1 hoặc JAK2 , gen mã hóa protein JAK, trong các khối u tái phát của họ. Trong cả hai trường hợp, đột biến tạo ra một loại protein không hoạt động, rút ngắn.

Sử dụng các dòng tế bào từ bệnh nhân bị đột biến JAK2 , các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng protein JAK2 bị đột biến đã phá vỡ đường truyền tín hiệu interferon gamma. Những tế bào này cũng giảm biểu hiện gen mà sản phẩm của chúng cho phép tế bào T nhận biết và loại bỏ tế bào ung thư.

Các tác giả cũng phát hiện ra rằng interferon gamma không ức chế sự phát triển của các tế bào có nguồn gốc từ khối u đột biến JAK2 hoặc các dòng tế bào u ác tính thiếu JAK1 hoặc JAK2 .

“Đây có thể không phải là cơ chế kháng thuốc duy nhất,” Tiến sĩ Gulley nói, nhưng “đây là một phần bổ sung của câu đố về cách chúng ta có thể vượt qua sự kháng thuốc đối với các chất ức chế trạm kiểm soát.”

Phân tích di truyền của mẫu sinh thiết từ bệnh nhân thứ ba cho thấy có đột biến gen B2M trong khối u tái phát. B2M giúp các tế bào biểu hiện các protein trên bề mặt tế bào mà các tế bào miễn dịch sử dụng để nhận biết và loại bỏ các tế bào ung thư. Zaretsky giải thích, các đột biến B2M mắc phải đã được chứng minh trong các nghiên cứu khác để thúc đẩy khả năng kháng khối u đối với liệu pháp miễn dịch, và những phát hiện mới này dường như xác nhận nghiên cứu trước đó.

Do đó, các nhà nghiên cứu đã kết luận rằng các đột biến trong JAK1, JAK2 và B2M thúc đẩy khả năng kháng pembrolizumab bằng cách cho phép các tế bào khối u tránh bị các tế bào miễn dịch nhận diện và tấn công.

Các nhà nghiên cứu đã không xác định được bất kỳ bất thường di truyền nào liên quan đến tình trạng kháng thuốc ức chế PD-1 ở bệnh nhân thứ tư, cho thấy khối u tái phát có thể đã mắc phải tình trạng kháng thuốc thông qua cơ chế không di truyền. “Trường hợp thứ tư là một bí ẩn thực sự,” Zaretsky nói.

Học nhiều hơn nữa

Nhóm nghiên cứu hiện đang dựa trên nghiên cứu này để tìm cách khắc phục tình trạng kháng thuốc ức chế điểm kiểm soát.

“Chúng tôi đang bắt đầu lập mô hình các đột biến này trong các dòng tế bào và mô hình chuột để có thể nghiên cứu sự tương tác của chúng với hệ thống miễn dịch và bắt đầu thử nghiệm các liệu pháp khác hoặc kết hợp các liệu pháp với chất ức chế PD-1 để thử và vượt qua tình trạng kháng thuốc”, Zaretsky nói. nói.

Vì những phát hiện này chỉ phản ánh cơ chế kháng thuốc ức chế PD-1 ở bốn bệnh nhân, nên cần có thêm các nghiên cứu để xác định mức độ phổ biến của các cơ chế này ở những bệnh nhân u ác tính khác, Tiến sĩ Gulley cho biết.

“Chúng tôi không biết liệu những đột biến được xác định này sẽ đại diện cho 80% bệnh nhân phát triển đề kháng hay 10%, nhưng những gì chúng tôi biết là khả năng chống lại sự nhận dạng hoặc tiêu diệt tế bào miễn dịch ít nhất là một cơ chế.”