Theo một nghiên cứu mới, gần 12% nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt tiến triển đã thừa hưởng các đột biến gen đóng vai trò sửa chữa DNA bị hư hỏng. Các đột biến di truyền trong các gen sửa chữa DNA—bao gồm BRCA2 , ATM và CHEK2 —có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc một số bệnh ung thư khác, bao gồm ung thư vú, buồng trứng và ung thư tuyến tụy.

Peter Nelson, MD, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Fred Hutchinson, người đồng lãnh đạo nghiên cứu cho biết: “Phát hiện này mở ra một cánh cửa mới để hiểu cách thức phát triển của ung thư tuyến tiền liệt di căn.

Báo cáo kết quả của họ trên Tạp chí Y học New England vào ngày 6 tháng 7, các nhà nghiên cứu lưu ý rằng, trong tương lai, những người đàn ông mắc bệnh ung thư tuyến tiền liệt với những đột biến di truyền này có thể là ứng cử viên cho các phương pháp điều trị cụ thể, chẳng hạn như các loại thuốc nhắm mục tiêu thay đổi phân tử liên quan đến các khiếm khuyết trong cơ thể. sửa chữa DNA.

Xác nhận một kết quả không mong muốn

Nghiên cứu được khơi mào bởi một kết quả bất ngờ của một nghiên cứu trước đó. Khi các nhà nghiên cứu lập hồ sơ về những thay đổi bộ gen trong ung thư tuyến tiền liệt di căn, họ đã giải trình tự DNA từ các mô bình thường ở cùng những bệnh nhân nhằm mục đích so sánh. Họ phát hiện ra rằng 8% nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn trong nghiên cứu đó đã thừa hưởng một đột biến gen sửa chữa DNA.

Tỷ lệ đột biến di truyền, hoặc dòng mầm, cao đến mức bất ngờ đến mức các nhà nghiên cứu đã tiến hành nghiên cứu hiện tại một phần để xem liệu tần suất đột biến cao có “có thể tái tạo được khi chúng tôi xem xét một lượng lớn nam giới hay không”, đồng tác giả Colin C. giải thích. Pritchard, MD, Ph.D., của Đại học Washington.

Câu trả lời, anh ấy nói thêm, “là một câu trả lời có.”

Trên thực tế, tần suất đột biến dòng mầm ở 16 gen sửa chữa DNA trong số 692 nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn thậm chí còn cao hơn—11,8%. Các nhà nghiên cứu đã phát hiện các đột biến dòng mầm có hại trong gen sửa chữa DNA ở 82 trong số 692 người tham gia.

Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng tần suất đột biến gen sửa chữa DNA di truyền ở nam giới trong nghiên cứu cao hơn tỷ lệ 4,6% trong số 499 nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt khu trú tham gia dự án The Cancer Genome Atlas.

James Gulley, MD, Ph.D., giám đốc Chi nhánh Bệnh ác tính Bộ phận Sinh dục cho biết: “Những phát hiện này làm tăng khả năng rằng một tỷ lệ cao nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt di căn—cứ 8 người thì có 1 người—có thể có đột biến dòng mầm trong các gen sửa chữa DNA.” Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người không tham gia vào nghiên cứu.

Tiến sĩ Gulley cho biết thêm: “Các gen sửa chữa DNA có thể đóng một vai trò trong quá trình tiến triển thành ung thư tuyến tiền liệt di căn và cần thực hiện nhiều nghiên cứu hơn để xem xét các đột biến ở những gen này ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt”.

Các lựa chọn điều trị tiềm năng

Với tần suất cao của các đột biến gen sửa chữa DNA trong ung thư tuyến tiền liệt và tiềm năng thông tin về những đột biến này để đưa ra các quyết định điều trị, Tiến sĩ Nelson khuyến cáo rằng tất cả các bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt di căn nên thảo luận về khả năng xét nghiệm dòng mầm để tìm các đột biến di truyền trong sửa chữa DNA. gen với các bác sĩ của họ.

Tiến sĩ Pritchard cho biết: “Tiềm năng của các phương pháp điều trị mới cho những bệnh nhân này thực sự rất thú vị.

Ví dụ, các loại thuốc được gọi là chất ức chế PARP, ngăn chặn một loại enzyme giúp sửa chữa DNA bị hư hỏng, đã được phê duyệt cho một số bệnh nhân ung thư buồng trứng và đang được đánh giá ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt. Một trong những tác nhân này, olaparib (Lynparza™) (Lynparza , được chấp thuận cho một số bệnh nhân bị ung thư buồng trứng có khối u có đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 .

Mặc dù các chất ức chế PARP vẫn chưa được chấp thuận cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm vào tháng 1 đã cấp chỉ định Liệu pháp Đột phá cho olaparib để điều trị một số bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt. Quyết định này dựa trên kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao với olaparib ở những người đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt di căn có khối u không đáp ứng với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn và có khiếm khuyết về gen sửa chữa DNA.

Một phương pháp điều trị tiềm năng khác là hóa trị dựa trên bạch kim, đã được thử nghiệm ở những phụ nữ bị ung thư vú và ung thư buồng trứng có đột biến gen sửa chữa DNA. Các tác giả nghiên cứu lưu ý rằng một báo cáo trường hợp gần đây mô tả ba bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt di căn và đột biến BRCA2 đã có phản ứng đặc biệt với hóa trị liệu dựa trên bạch kim.

Tiến sĩ Nelson, người đã trình bày kết quả nghiên cứu vào tháng 6 tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO), lưu ý rằng cần có nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá triển vọng hóa trị liệu dựa trên bạch kim ở những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn. Tuy nhiên, ông nói thêm, những phát hiện này đã chỉ ra “những phương pháp điều trị tiềm năng mà chúng ta sẽ không nghĩ đến nếu không có nó.”

Các loại ung thư khác

Trong số tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu (có và không có đột biến gen sửa chữa DNA dòng mầm), 22% có người thân cấp một mắc bệnh ung thư tuyến tiền liệt. Một số người thân mắc các loại ung thư khác, bao gồm ung thư vú, ung thư buồng trứng, bệnh bạch cầu, ung thư hạch, ung thư tuyến tụy và các bệnh ung thư đường tiêu hóa khác.

Chẳng hạn, 51 trong số 72 bệnh nhân bị đột biến gen sửa chữa DNA di truyền (71%) có người thân cấp 1 mắc bệnh ung thư không phải ung thư tuyến tiền liệt, trong khi 270 trong số 537 bệnh nhân không có đột biến như vậy (50%).

Đồng tác giả Michael Walsh, MD, thuộc Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering, cho biết: “Các loại ung thư ở một số thành viên trong gia đình của những người đàn ông có đột biến gen sửa chữa DNA rất đáng chú ý. “Ví dụ, chúng tôi thường không nghĩ rằng bệnh bạch cầu và ung thư hạch có liên quan đến đột biến gen sửa chữa DNA.”

Các nhà nghiên cứu đã bắt đầu điều tra những trường hợp này để hiểu rõ hơn về mối liên quan giữa đột biến gen sửa chữa DNA di truyền và các loại ung thư.

Tiến sĩ Pritchard cho biết: “Dựa trên kết quả của chúng tôi, có vẻ như việc hỏi những người đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt di căn về tiền sử gia đình mắc các bệnh ung thư khác cũng quan trọng như việc hỏi về tiền sử gia đình họ mắc bệnh ung thư tuyến tiền liệt”.

“Sentinel” cho các thành viên gia đình

Những phát hiện này cũng có thể có ý nghĩa đối với các thành viên trong gia đình, những người có thể vô tình thừa hưởng các đột biến gen gây ung thư. Tiến sĩ Nelson cho biết, những người đàn ông có đột biến gen sửa chữa DNA di truyền có thể đóng vai trò là “lính canh” cho các thành viên trong gia đình, những người có thể mang cùng những biến đổi gen đó.

Ví dụ, những người thân là nữ của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn mang đột biến BRCA1 có hại do di truyền có thể muốn được xét nghiệm để phát hiện sự hiện diện của đột biến tương tự. Nếu người thân được phát hiện có đột biến, họ có thể cân nhắc thực hiện các bước để giảm nguy cơ phát triển ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng.

Tiến sĩ Nelson lưu ý rằng các nhà điều tra đã thận trọng khi đánh giá các đột biến tiềm ẩn liên quan đến ung thư trong các gen sửa chữa DNA, vì vậy tần suất của những đột biến này có thể còn cao hơn. Tuy nhiên, các bệnh nhân trong nghiên cứu gần như đều là người da trắng và các nghiên cứu trong tương lai cần bao gồm những người đàn ông thuộc các chủng tộc và sắc tộc khác nhau, ông nói thêm.

Hướng dẫn về Sàng lọc Di truyền?

Các thử nghiệm về đột biến di truyền trong gen sửa chữa DNA có sẵn trên thị trường. Nhưng Tiến sĩ Walsh cảnh báo rằng, giống như bất kỳ loại xét nghiệm di truyền nào, “điều quan trọng là bệnh nhân phải đến các trung tâm quen thuộc với các xét nghiệm và cách diễn giải kết quả”.

Tại cuộc họp ASCO, Judy Garber, MD, MPH, của Viện Ung thư Dana-Farber đã thảo luận về bài thuyết trình của Tiến sĩ Nelson. Cô ấy ủng hộ khuyến nghị của anh ấy để kiểm tra tất cả các bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt di căn để tìm đột biến di truyền trong gen sửa chữa DNA.

Tiến sĩ Garber cho biết tần suất 11,8% vượt quá tiêu chí khuyến nghị xét nghiệm di truyền ở hầu hết các nước châu Âu và “chắc chắn là đối với bảo hiểm [xét nghiệm] ở Hoa Kỳ”. Cô ấy tiếp tục quan tâm đến việc kiểm tra phụ nữ để tìm các đột biến gen như BRCA2 hơn nam giới, cô ấy tiếp tục và nói thêm: “Đã đến lúc chúng tôi đưa nam giới vào.”

Theo tính toán của cô ấy, chỉ có 4 trong số 190 thử nghiệm lâm sàng liên quan đến thuốc ức chế PARP bao gồm những người đàn ông bị ung thư tuyến tiền liệt di căn. Phát biểu trước khán giả, cô ấy nói, “Bạn có rất nhiều cơ hội, và bây giờ bạn có manh mối thực sự rằng bạn cần phải tiến lên phía trước.”

Trong khi chờ đợi, một số tác giả nghiên cứu đã bắt đầu sàng lọc bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn để tìm đột biến. Tiến sĩ Pritchard cho biết: “Chúng tôi lạc quan rằng nghiên cứu này và những nghiên cứu khác sẽ dẫn dắt các chuyên gia tạo ra các hướng dẫn để xem xét kỹ hơn các gen sửa chữa DNA và ung thư tuyến tiền liệt di căn”.