Hai lựa chọn điều trị mới đang xuất hiện cho phụ nữ bị ung thư vú di căn, sau kết quả tích cực từ các thử nghiệm lâm sàng. Các thử nghiệm đã thử nghiệm thuốc tucatinib và trastuzumab deruxtecan (Enhertu) ở những phụ nữ trước đây đã được điều trị ung thư vú di căn sản xuất quá mức protein HER2, được gọi là ung thư vú dương tính với HER2.

Trong một trong những thử nghiệm, được gọi là HER2CLIMB, những phụ nữ được điều trị bằng tucatinib ngoài trastuzumab (Herceptin) và capecitabine sống lâu hơn cả khi bệnh không tiến triển và nhìn chung so với những phụ nữ chỉ dùng trastuzumab và capecitabine (Xeloda). Phương pháp điều trị cũng mang lại lợi ích cho những phụ nữ trong thử nghiệm bị ung thư di căn lên não, một nhóm đặc biệt khó điều trị.

Trastuzumab deruxtecan đã được thử nghiệm trong một thử nghiệm nhỏ hơn, được gọi là DESTINY-Breast01, và không được so sánh trực tiếp với một phương pháp điều trị khác. Tuy nhiên, nhiều phụ nữ trong nghiên cứu đã nhận được loại thuốc này đã thấy khối u của họ co lại và sống trong một thời gian dài mà bệnh ung thư của họ không trở nên tồi tệ hơn.

Trên thực tế, dựa trên kết quả DESTINY-Breast01, vào ngày 20 tháng 12, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã công bố phê duyệt nhanh trastuzumab deruxtecan như một phương pháp điều trị cho phụ nữ bị ung thư vú dương tính với HER2 đã được điều trị trước đó. Theo sự chấp thuận nhanh chóng, nhà sản xuất thuốc, Daiichi Sankyo và AstraZeneca, với thỏa thuận thương mại hóa toàn cầu, phải tiến hành các nghiên cứu sâu hơn về trastuzumab deruxtecan để xác nhận rằng nó mang lại lợi ích cho bệnh nhân.

Kết quả từ cả hai thử nghiệm lâm sàng đã được trình bày vào đầu tháng 12 tại Hội nghị chuyên đề về ung thư vú San Antonio (SABCS) năm 2019 và được công bố đồng thời trên Tạp chí Y học New England .

Cả hai loại thuốc cũng có thể có tác dụng phụ đáng kể, các thử nghiệm cho thấy. Đặc biệt, trastuzumab deruxtecan gây ra tác dụng phụ liên quan đến phổi dẫn đến một số trường hợp tử vong. Phát hiện đó khiến các nhà lãnh đạo của nghiên cứu nhấn mạnh rằng các bác sĩ lâm sàng cần theo dõi cẩn thận bệnh phổi ở những phụ nữ dùng thuốc và thực hiện các biện pháp thích hợp để quản lý.

Sự chấp thuận của FDA đối với trastuzumab deruxtecan bao gồm một cảnh báo đặc biệt cho các bác sĩ lâm sàng về nguy cơ tác dụng phụ liên quan đến phổi, được gọi là bệnh phổi kẽ (ILD).

Trong cả hai thử nghiệm, những phụ nữ bị ung thư di căn lên não đều đủ điều kiện tham gia. Điều đó quan trọng, Jesus Anampa, MD, người chuyên điều trị ung thư vú tại Trung tâm Y tế Montefiore ở New York giải thích. Tiến sĩ Anampa cho biết các thử nghiệm lâm sàng về ung thư vú thường loại trừ những phụ nữ bị ung thư di căn lên não, nhưng hơn 25% phụ nữ bị ung thư vú dương tính với HER2 di căn sẽ phát triển di căn não.

Đặc biệt, những phát hiện với tucatinib ở phụ nữ bị di căn não “thực sự ấn tượng,” ông nói. “Kết quả rất thú vị.”

Các loại thuốc khác nhau, cùng một mục tiêu

Ung thư vú dương tính với HER2 có xu hướng hung hăng, với lượng protein HER2 dư thừa trên các tế bào khối u thúc đẩy sự phát triển của ung thư. Vào cuối những năm 1990, trastuzumab là một trong những liệu pháp điều trị ung thư nhắm mục tiêu đầu tiên được FDA chấp thuận, sau khi các thử nghiệm cho thấy nó có thể cải thiện khả năng sống sót ở phụ nữ bị ung thư vú di căn dương tính với HER2.

Theo thời gian, các liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 khác đã xuất hiện, một số có cơ chế thay thế để làm gián đoạn hoạt động của HER2 trong tế bào ung thư. Các loại thuốc như trastuzumab và pertuzumab (Perjeta) là các kháng thể đơn dòng liên kết với protein HER2 phía trên bề mặt tế bào ung thư, ngăn không cho nó hoạt động hoặc tranh thủ hệ thống miễn dịch giúp tiêu diệt các tế bào sản sinh ra nó.

Mặt khác, Tucatinib là một thành viên của nhóm thuốc được gọi là chất ức chế tyrosine kinase (TKIs). Những loại thuốc này hoạt động bằng cách liên kết với một phần của protein HER2 bên trong tế bào và ngăn không cho nó gửi tín hiệu thúc đẩy sự phát triển của tế bào. Các TKI nhắm mục tiêu HER2 khác bao gồm neratinib (Nerlynx) và lapatinib (Tykerb).

Một số TKI có nhiều mục tiêu. Tuy nhiên, so với các loại thuốc nhắm mục tiêu HER2 khác, tucatinib dường như tương đối chọn lọc đối với HER2, nghĩa là nó ít có khả năng liên kết với các protein liên quan hơn, Stanley Lipkowitz, MD, Ph.D., trưởng Chi nhánh Ung thư Phụ nữ tại NCI giải thích. Trung tâm Nghiên cứu Ung thư. Tiến sĩ Lipkowitz cho biết tính chọn lọc đó hạn chế nguy cơ tác dụng phụ được thấy với các TKI nhắm mục tiêu HER2 khác gây ức chế các mục tiêu khác.

Trong khi đó, Trastuzumab deruxtecan là một trong những loại thuốc được gọi là liên hợp kháng thể-thuốc (ADC), bao gồm một kháng thể đơn dòng liên kết hóa học với một loại thuốc tiêu diệt tế bào. Một ADC khác, trastuzumab emtansine (Kadcyla), hoặc T-DM1, đã là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh ung thư vú di căn dương tính với HER2.

Với ADC, thành phần kháng thể đóng vai trò là thiết bị dẫn đường, hướng dẫn thuốc được liên kết đến các tế bào ung thư. Ian Krop, MD, thuộc Viện Ung thư Dana-Farber, người đứng đầu thử nghiệm DESTINY-Breast01, giải thích khi đến đó, ADC được đưa vào bên trong tế bào và tải trọng kèm theo — trong trường hợp này là thuốc hóa trị deruxtecan — được giải phóng.

Tiến sĩ Krop cho biết trong một cuộc họp báo của SABCS, Deruxtecan là một loại thuốc hóa trị được gọi là chất ức chế topoisomerase I, nhưng nó mạnh hơn nhiều so với các chất ức chế topoisomerase I khác. Và bởi vì deruxtecan là “có thể thẩm thấu qua màng,” nên nó có thể rời khỏi tế bào ung thư mục tiêu và tiêu diệt các tế bào ung thư lân cận, “bất kể biểu hiện HER2 của chúng là gì”.

Phụ nữ trong cả hai thử nghiệm HER2CLIMB và DESTINY-Breast01 đã phải trải qua ít nhất hai đợt điều trị trước đó và tất cả đều đã nhận được các loại thuốc nhắm mục tiêu HER2 khác, bao gồm trastuzumab, pertuzumab và T-DM1, như một phần của các phương pháp điều trị trước đó.

Tiến sĩ Lipkowitz cho biết, cả tucatinib và trastuzumab deruxtecan đều có thể đáp ứng một nhu cầu quan trọng bởi vì không có phương pháp điều trị bậc ba nào được chứng minh đối với bệnh ung thư vú di căn dương tính với HER2.

Tucatinib cải thiện khả năng sống sót không tiến triển

Tucatinib đã được thử nghiệm trong hai thử nghiệm lớn hơn. Hơn 600 người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên để nhận phác đồ điều trị bậc ba thường được sử dụng, thuốc hóa trị liệu capecitabine và trastuzumab, cùng với giả dược hoặc điều trị bằng bộ đôi capecitabine‒trastuzumab và tucatinib.

Phụ nữ trong nhóm sử dụng tucatinib sống lâu hơn 2 tháng một chút mà không bị ung thư nặng hơn (trung bình 7,8 tháng so với 5,6 tháng), kết quả được gọi là sống sót không bệnh tiến triển, so với phụ nữ trong nhóm dùng capecitabine‒trastuzumab đơn độc.

Ngoài ra, gần gấp đôi số phụ nữ trong nhóm dùng tucatinib thấy khối u của họ thu nhỏ sau khi điều trị: 41% so với 23%. Sau 2 năm kể từ khi bắt đầu điều trị, khoảng 45% phụ nữ trong nhóm dùng tucatinib vẫn còn sống, so với khoảng 27% ở nhóm điều trị khác.

Ở những phụ nữ bị ung thư di căn lên não, chiếm khoảng 45% số người tham gia thử nghiệm, khoảng 25% vẫn sống mà bệnh không tiến triển sau 1 năm kể từ khi bắt đầu điều trị, so với 0% ở nhóm điều trị khác.

Điều tra viên chính của thử nghiệm, Rashmi Murthy, MD, thuộc Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas, cho biết trong một thông cáo báo chí.

Zeina Nahleh, MD, giám đốc Trung tâm Ung thư Maroone của Cleveland Clinic Florida, đã đồng ý. Tiến sĩ Nahleh cho biết việc tăng tỷ lệ sống sót ở những bệnh nhân đã được điều trị rất nhiều lần trước đó “là một thành tựu lớn”.

Một số tác dụng phụ phổ biến hơn ở phụ nữ trong nhóm tucatinib, bao gồm tiêu chảy, nôn mửa và mệt mỏi. Tiêu chảy nặng cũng thường xuyên hơn ở những phụ nữ được điều trị bằng tucatinib. Mặc dù vậy, chưa đến 6% bệnh nhân trong nhóm dùng tucatinib ngừng điều trị vì tác dụng phụ.

Vào ngày 23 tháng 12, Seattle Genetics, công ty sản xuất tucatinib và tài trợ cho thử nghiệm HER2CLIMB, thông báo rằng họ đã nộp đơn lên FDA để phê duyệt loại thuốc này.

Đáp ứng khối u cao với Trastuzumab Deruxtecan

Thử nghiệm DESTINY-Breast01 không phải là một nghiên cứu ngẫu nhiên, vì vậy tất cả bệnh nhân trong thử nghiệm đều nhận được trastuzumab deruxtecan.

Tiến sĩ Krop báo cáo rằng gần như tất cả hơn 180 phụ nữ trong cuộc thử nghiệm đã giảm ít nhất một số kích thước khối u của họ, với 61% giảm đáng kể. Một số bệnh nhân không có bằng chứng về ung thư sau khi điều trị, được gọi là đáp ứng hoàn toàn. Thời gian sống không bệnh tiến triển trung bình là hơn 16 tháng.

Tiến sĩ Krop gọi kết quả là “hấp dẫn”, lưu ý rằng tỷ lệ phản ứng của khối u là “khoảng gấp đôi hoặc gấp ba những gì chúng ta thường thấy trong các nghiên cứu khác về quần thể [bệnh nhân] tuyến thứ ba trở lên này.”

Tiến sĩ Krop cho biết hầu hết các tác dụng phụ liên quan đến điều trị trong thử nghiệm đều nhẹ. Mặc dù vậy, 15% số người tham gia ngừng dùng thuốc vì tác dụng phụ. Gần như tất cả những phụ nữ này là những người đã trải qua ILD. Kết quả là bốn trong số những phụ nữ mắc ILD đã chết.

Ông nói: “Tại sao chúng ta có rủi ro đặc biệt này là không rõ ràng. “Và rõ ràng là chúng ta cần phải làm nhiều hơn nữa… nghiên cứu để xác định những bệnh nhân có nguy cơ mắc các trường hợp ILD nghiêm trọng nhất và [tìm hiểu] cách giảm thiểu rủi ro.”

Tiến sĩ Krop cho biết, đối với các nghiên cứu về loại thuốc này trong tương lai, các bác sĩ lâm sàng sẽ được khuyên nên theo dõi cẩn thận bệnh nhân để tìm bất kỳ bằng chứng hoặc triệu chứng nào của ILD và nếu họ nghi ngờ nó đã phát triển, hãy ngừng thuốc ngay lập tức và điều trị cho bệnh nhân bằng steroid.

Tiến sĩ Anampa cho biết, các bác sĩ chuyên khoa ung thư đã trở nên thoải mái hơn khi đối phó với các tác dụng phụ liên quan đến phổi, đặc biệt là với sự xuất hiện của các liệu pháp miễn dịch, một số trong số đó cũng có thể gây viêm phổi.

“Chúng tôi chắc chắn phải thận trọng,” anh tiếp tục. “Nhưng tôi không nghĩ [ILD] là rào cản lớn đối với việc phát triển loại thuốc này.”

FDA chấp thuận trastuzumab deruxtecan khoảng 2 tháng sau khi AstraZeneca nộp đơn xin chấp thuận. Cơ quan này đã cấp cho ứng dụng một “sự xem xét ưu tiên”, được sử dụng để đẩy nhanh việc đánh giá các loại thuốc mà cơ quan này tin rằng có tiềm năng cải thiện đáng kể việc điều trị các tình trạng đe dọa đến tính mạng.

nhìn về phía trước

Tiến sĩ Nahleh thừa nhận sẽ cần thời gian để xem những loại thuốc này sẽ ảnh hưởng đến bệnh nhân như thế nào.
“Nhưng đó là một cơ hội tuyệt vời để cung cấp cho bệnh nhân một số lựa chọn mà họ hiện không có,” cô nói.

Dựa trên kết quả HER2CLIMB, Tiến sĩ Murthy tin rằng tucatinib, kết hợp với trastuzumab và capecitabine, “nên là tiêu chuẩn chăm sóc mới” cho phụ nữ bị ung thư vú di căn dương tính với HER2 đã trải qua nhiều đợt điều trị.

Tiến sĩ Nahleh đồng ý, lưu ý rằng, sau khi được phê duyệt, tucatinib có thể sẽ là loại thuốc mà cô ấy sẽ sử dụng cho nhóm bệnh nhân này.

Đối với trastuzumab deruxtecan, Tiến sĩ Lipkowitz gọi nó là “một tác nhân rất thú vị và đầy hứa hẹn”. Ông nói, vì cả hai loại thuốc (tucatinib và trastuzumab-deruxtecan) đều được dùng cho các nhóm bệnh nhân tương tự, nên vẫn phải xác định bệnh nhân nào là ứng cử viên tốt nhất cho từng loại thuốc.

Ông tiếp tục: Kết quả của một số thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 đang diễn ra đối với loại thuốc này sẽ giúp các bác sĩ ung thư hiểu rõ hơn về cách sử dụng trastuzumab deruxtecan trong thực hành lâm sàng.

Ông tiếp tục, mối quan tâm đặc biệt là một nghiên cứu đang tiến hành thử nghiệm loại thuốc này ở những bệnh nhân bị ung thư “HER2 thấp” – nghĩa là khối u của họ không biểu hiện đủ HER2 để họ được coi là ứng cử viên phù hợp cho liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 bằng cách sử dụng tiêu chuẩn. tiêu chuẩn.

Kết quả ban đầu từ nghiên cứu này cho thấy khoảng 45% phụ nữ trong thử nghiệm có phản ứng khối u với thuốc.