Trong một thử nghiệm lâm sàng lớn, hai lần cấy ghép tế bào gốc đã cải thiện khả năng sống sót không có biến cố so với một lần cấy ghép duy nhất ở trẻ em mắc bệnh u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao.
Đối với nhiều trẻ em mắc các dạng u nguyên bào thần kinh tiến triển, việc nhận hai lần cấy ghép tế bào gốc riêng biệt như một phần của quá trình điều trị sẽ có lợi hơn so với chỉ nhận một lần. Đó là theo kết quả của một thử nghiệm lâm sàng do NCI hỗ trợ do Nhóm Ung thư Trẻ em (COG) thực hiện.
Trẻ em trong thử nghiệm mắc u nguyên bào thần kinh có nguy cơ cao, nghĩa là khối u của chúng có những đặc điểm khiến ung thư trở nên đặc biệt hung dữ và khó điều trị. Julie Park, MD, Seattle báo cáo: Trẻ em được cấy ghép hai lần cách nhau vài tuần sống lâu hơn đáng kể mà không bị ung thư tiến triển hoặc phát triển bất kỳ vấn đề nào khác liên quan đến ung thư, một kết quả được gọi là sống sót không có biến cố, so với trẻ em được cấy ghép một lần. Children’s Hospital và các đồng nghiệp của cô ấy vào ngày 27 tháng 8 tại JAMA .
Tuy nhiên, trải qua hai ca cấy ghép – được gọi là cấy ghép song song – đòi hỏi nhiều thời gian hơn và những đứa trẻ được cấy ghép song song có thời gian nằm viện lâu hơn, các nhà nghiên cứu báo cáo. Tuy nhiên, chúng không có tác dụng phụ tồi tệ hơn.
Kết quả của thử nghiệm ban đầu được trình bày cách đây hơn 3 năm tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ. Kể từ thời điểm đó, cấy ghép song song—với cùng phác đồ hóa trị liệu ban đầu (hoặc cảm ứng) và trước ghép (hoặc điều hòa) được sử dụng trong thử nghiệm—đã trở thành phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho hầu hết trẻ em ở Hoa Kỳ mắc bệnh u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao, Nita Seibel giải thích , MD, trưởng khoa Trị liệu khối u rắn ở trẻ em trong Chương trình đánh giá và trị liệu ung thư của NCI.
Tiến sĩ Seibel tiếp tục cho biết thêm những tiến bộ hoặc lựa chọn điều trị có thể sẽ xuất hiện. Cô ấy nói, các phương pháp điều trị khác cũng cho thấy nhiều hứa hẹn ở trẻ em mắc u nguyên bào thần kinh có nguy cơ cao và NCI đang hỗ trợ các thử nghiệm do COG dẫn đầu thử nghiệm một số phương pháp này.
“Vì vậy, trong khi cấy ghép song song là tiêu chuẩn hiện tại, chúng tôi sẽ có thêm thông tin về việc liệu các phương pháp thay thế có thể cải thiện hơn nữa kết quả cho những đứa trẻ này hay không,” Tiến sĩ Seibel nói.
Tiếp tục chuyển động hướng tới điều trị chuyên sâu hơn
Khoảng 800 trẻ em được chẩn đoán mắc bệnh u nguyên bào thần kinh mỗi năm tại Hoa Kỳ. Đây là khối u rắn không phải não phổ biến nhất được chẩn đoán ở trẻ em. Ung thư bắt nguồn từ các tế bào thần kinh chưa trưởng thành và các khối u nguyên bào thần kinh thường hình thành trong và gần bụng và ở vùng ngực hoặc cổ dọc theo cột sống.
Khoảng một nửa số trẻ em được chẩn đoán mắc bệnh u nguyên bào thần kinh được coi là mắc bệnh có nguy cơ cao. Các đặc điểm khác nhau có thể làm cho ung thư có nguy cơ cao, chẳng hạn như liệu ung thư có lan rộng hay có sự biến đổi gen cụ thể hay không.
Tìm hiểu thêm về u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao
Các nhà nghiên cứu đang tiến hành các nghiên cứu để cải thiện hơn nữa kết quả ở trẻ em mắc u nguyên bào thần kinh có nguy cơ cao và tìm hiểu thêm về tác động của các phương pháp điều trị đối với những người sống sót, bao gồm cả những nghiên cứu đang diễn ra này.
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3: I-131 MIBG, crizotinib như một phần của liệu pháp tiêu chuẩn
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1/2: Dinutuximab là một phần của điều trị ban đầu
Nghiên cứu dựa trên dân số: Tìm hiểu tác dụng muộn của điều trị
Điều trị bệnh nhân u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao bắt đầu bằng liệu pháp cảm ứng, bao gồm phác đồ hóa trị liệu đa thuốc và phẫu thuật cắt bỏ khối u nguyên phát khi có thể. Tiếp theo đó là liệu pháp củng cố , bao gồm việc sử dụng hóa trị liệu liều cao và truyền tế bào gốc máu được lưu trữ của chính bệnh nhân, được gọi là cấy ghép tự thân. Xạ trị đến các vị trí khối u nguyên phát, và đôi khi là các vị trí di căn, sau đó. Và cuối cùng, có liệu pháp hậu hợp nhất, điển hình là thuốc trị liệu miễn dịch dinutuximab (Unituxin) cùng với isotretinoin .
Trong nhiều năm, u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao được coi là gần như không thể chữa khỏi. Tiến sĩ Seibel cho biết, vì nó rất hung dữ và có thể nhanh chóng gây tử vong nên việc phát triển các phương pháp điều trị có thể ngăn ngừa hoặc trì hoãn tái phát là ưu tiên hàng đầu. Và theo thời gian, điều đó có nghĩa là các phương pháp điều trị được sử dụng ngày càng phức tạp và cường độ cao, đẩy tỷ lệ chữa khỏi bệnh lên hơn 50%.
Tiến sĩ Seibel nói: “Việc điều trị chắc chắn rất phức tạp. “Luôn luôn cân bằng cẩn thận giữa việc cố gắng tránh quá nhiều độc tính trong khi cố gắng đưa ra phương pháp chữa trị.”
Tạo cơ hội tốt hơn cho thành công của liệu pháp miễn dịch?
Sau khi một số thử nghiệm lâm sàng nhỏ cho thấy triển vọng cấy ghép song song ở những bệnh nhân mắc u nguyên bào thần kinh có nguy cơ cao cách đây hơn một thập kỷ, COG đã khởi động thử nghiệm lớn nhằm tìm hiểu chắc chắn liệu phương pháp ghép song song có tốt hơn so với cấy ghép đơn lẻ hay không.
Tất cả những người tham gia thử nghiệm đều nhận được phác đồ hóa trị cảm ứng và phẫu thuật giống nhau. Những đứa trẻ bị ung thư không tiến triển sau khi gây mê sau đó được chỉ định ngẫu nhiên để được ghép tế bào gốc tự thân đơn lẻ hoặc ghép song song.
Hơn 650 trẻ em đã tham gia thử nghiệm từ năm 2007 đến năm 2012. Tuy nhiên, chỉ có 355 trẻ được phân ngẫu nhiên vào ca ghép đơn hoặc ghép đôi. Trong một số trường hợp, điều này là do bệnh ung thư của trẻ tiến triển hoặc trẻ không còn đủ sức khỏe để được ghép tế bào gốc. Thường xuyên hơn, những đứa trẻ đăng ký ban đầu đã rời khỏi nghiên cứu, gia đình của chúng quyết định không được chỉ định ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm điều trị.
Điều đó không có gì bất ngờ, Lisa Diller, MD, thuộc Viện Ung thư Dana-Farber, điều tra viên cấp cao của thử nghiệm cho biết. Cô nói: “Đây là một quyết định lớn mà các gia đình đang đưa ra đối với một căn bệnh đe dọa đến tính mạng. Và đặc biệt là khi các phương pháp điều trị trở nên chuyên sâu hơn, “đó là một quyết định rất khó đưa ra.”
Trong số những trẻ được chỉ định ngẫu nhiên vào một nhóm điều trị, tỷ lệ sống sót không có biến cố là 61,1% ở nhóm ghép đôi và 48,4% ở nhóm ghép một lần trong thời gian trung bình 3 năm theo dõi.
Nhìn chung, không có sự cải thiện nào về thời gian sống của bệnh nhân, mặc dù thử nghiệm không được thiết kế để tìm kiếm sự cải thiện về kết quả đó. Điều đó một phần là do, nhóm nghiên cứu đã viết, bởi vì khi phát hiện tái phát, trẻ em nhanh chóng chuyển sang các phương pháp điều trị mới và việc cố gắng giải quyết tác dụng của một liệu pháp mới đối với sự sống sót sau lần điều trị ban đầu có thể là một vấn đề.
Hầu hết trẻ em trong thử nghiệm tiếp tục được dùng dinutuximab, đây là liệu pháp nổi lên như một liệu pháp hiệu quả cho trẻ em mắc bệnh u nguyên bào thần kinh có nguy cơ cao trong quá trình thử nghiệm. Trên thực tế, những đứa trẻ trong thử nghiệm được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch bằng dinutuximab đã nhận được loại thuốc này như một phần của các nghiên cứu COG khác khiến Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt loại thuốc này ở trẻ em mắc bệnh có nguy cơ cao.
Tiến sĩ Park và các đồng nghiệp của cô đã quyết định xem xét cụ thể khả năng sống sót của những người tham gia thử nghiệm cũng được điều trị bằng dinutuximab. Ba năm sau khi được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch, những đứa trẻ được ghép song song có tỷ lệ sống sót tốt hơn đáng kể (73,3% so với 54,7%) và tổng thể (84% so với 73,5%) so với những đứa trẻ chỉ được ghép một lần. Mặc dù, một lần nữa, phân tích này không nằm trong kế hoạch của thử nghiệm.
Các nhà điều tra thử nghiệm lưu ý rằng tỷ lệ sống sót được cải thiện sau khi điều trị bằng dinutuximab ở nhóm cấy ghép song song có thể là kết quả của một số yếu tố. Ví dụ, bằng cách giảm mức độ ung thư trong cơ thể hơn so với một ca cấy ghép đơn lẻ, việc cấy ghép song song có thể tạo ra cơ hội cho liệu pháp miễn dịch nhằm kiểm soát bệnh tốt hơn, họ viết.
Nói cách khác, Tiến sĩ Diller nói, “bạn đang yêu cầu [liệu pháp miễn dịch] làm ít hơn.” Nhưng cô ấy cảnh báo rằng “có thể có những lời giải thích khác” và cần có nhiều nghiên cứu hơn để hiểu rõ hơn về những gì có thể xảy ra.
Tiếp tục thúc đẩy để sống sót nhiều hơn, ít tác dụng phụ hơn
Nhìn chung, kết quả của cuộc thử nghiệm cho thấy rằng “ngay cả trong thời đại của y học chính xác,” một ca ghép tế bào gốc tự thân song song nên được sử dụng “ở hầu hết bệnh nhân mắc u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao,” Rochelle Bagatell, MD, của Bệnh viện Nhi đồng Philadelphia, viết và Meredith Irwin, MD, của Bệnh viện dành cho Trẻ em bị Bệnh ở Toronto, trong một bài xã luận kèm theo trên JAMA .
Tuy nhiên, họ cảnh báo, hiệu quả cao hơn của cấy ghép song song phải được xem xét “trong bối cảnh các liệu pháp khởi đầu và hậu hợp nhất được thực hiện” trong thử nghiệm. Các phương pháp điều trị khác có thể tỏ ra hiệu quả hơn và/hoặc ít độc hơn, họ viết.
Ví dụ, ở châu Âu, nhiều bác sĩ lâm sàng hiện đang điều trị cho trẻ em mắc bệnh u nguyên bào thần kinh nguy cơ cao chỉ bằng cách sử dụng một ca ghép tế bào gốc duy nhất, nhưng với các chế độ điều hòa trước khi ghép và cảm ứng khác với chế độ được sử dụng trong thử nghiệm COG. Trong một thử nghiệm lâm sàng quốc tế lớn, những đứa trẻ nhận chế độ cảm ứng châu Âu sau một lần cấy ghép có khả năng sống sót không có sự kiện tốt hơn đáng kể so với những đứa trẻ nhận chế độ cảm ứng châu Âu sau chế độ điều kiện cấy ghép duy nhất được sử dụng trong thử nghiệm COG.
Trên thực tế, COG đã triển khai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 cho trẻ em mới được chẩn đoán mắc bệnh u nguyên bào thần kinh có nguy cơ cao bao gồm 5 nhóm điều trị, trong đó có một nhóm sẽ nhận chế độ điều trị được sử dụng ở Châu Âu.
Thử nghiệm cũng bao gồm một loại thuốc khác, I 131 MIBG (Azedra), đã được thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em bị u nguyên bào thần kinh tái phát sau khi điều trị trước đó. Trong thử nghiệm COG hiện tại, I 131 MIBG—cung cấp bức xạ trực tiếp đến các tế bào ung thư—đang được thử nghiệm như một phần của liệu pháp cảm ứng. Thử nghiệm cũng đang kiểm tra việc sử dụng liệu pháp nhắm mục tiêu crizotinib (Xalkori) ở trẻ em có khối u biểu hiện sự thay đổi gen cụ thể.
Một thử nghiệm COG nhỏ hơn, giai đoạn đầu đang thử nghiệm việc bổ sung dinutuximab vào hóa trị cảm ứng tiêu chuẩn.
Ngay cả với những thử nghiệm này, có một lĩnh vực quan trọng cần phải đạt được tiến bộ, Tiến sĩ. Bagatell và Irwin đã viết. Họ nhấn mạnh: “Hiện tại, vẫn chưa rõ liệu tất cả các bệnh nhân có nguy cơ cao có được hưởng lợi như nhau từ việc tăng cường” ghép tạng song song hay không.
Vì vậy, một điểm nhấn chính trong tương lai, Tiến sĩ Diller cho biết, là sử dụng dữ liệu và phân tích khối u và các mẫu mô khác từ các thử nghiệm đã hoàn thành và đang diễn ra để “hiểu rõ hơn về sinh học về những gì đang diễn ra trong khối u của từng bệnh nhân và sự khác biệt của từng cá nhân trong phản ứng của khối u với liệu pháp.”
Làm như vậy có thể cho phép các nhà nghiên cứu xác định các dấu ấn sinh học và phân nhóm bệnh nhân mắc bệnh có nguy cơ cao có thể cần hoặc không cần liệu pháp chuyên sâu hơn hoặc có nhiều khả năng đáp ứng với một phương pháp điều trị cụ thể hơn.
“Nhưng điều đó sẽ đòi hỏi nhiều bệnh nhân hơn, nhiều nghiên cứu hơn và chắc chắn là sự hợp tác quốc tế,” cô nói.
