Đối với một số trẻ em mắc ung thư nguyên bào võng mạc hiếm gặp ở mắt, kết quả từ một nghiên cứu trên chuột cho thấy một loại liệu pháp miễn dịch được gọi là liệu pháp tế bào T CAR có thể là một phương pháp điều trị hiệu quả.

Liệu pháp tế bào T CAR được sử dụng trong nghiên cứu này vẫn đang trong quá trình thử nghiệm và khác với những liệu pháp khác hiện đang được phê duyệt để điều trị ung thư. Phần lớn, đó là do các tế bào hệ thống miễn dịch đã được thiết kế ở cốt lõi của phương pháp điều trị được đóng gói trong một vật liệu có thể phân hủy sinh học gọi là hydrogel và sau đó được tiêm trực tiếp vào các khối u.

Trong các thí nghiệm trên chuột, phương pháp điều trị không chỉ tiêu diệt các khối u tiên tiến mà còn giúp chuột không bị mất thị lực – một mối lo ngại đáng kể đối với những người được chẩn đoán mắc bệnh u nguyên bào võng mạc. Kết quả nghiên cứu đã được công bố vào ngày 12 tháng 10 trên tạp chí Nature Cancer .

Cho đến nay, tất cả các liệu pháp tế bào T CAR đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt đều là phương pháp điều trị toàn thân hoặc toàn thân — nghĩa là chúng được truyền tĩnh mạch cho bệnh nhân. Tuy nhiên, đối với một loại ung thư như u nguyên bào võng mạc hình thành trong mắt, việc tiêm trực tiếp các tế bào miễn dịch đã được thiết kế đóng gói trong hydrogel vào khối u có thể là một giải pháp thay thế hiệu quả hơn, một trong những nhà điều tra chính của nghiên cứu, Barbara Savoldo, MD, Ph.D., cho biết. Trung tâm Ung thư Toàn diện Lineberger của Đại học Bắc Carolina.

Tiến sĩ Savoldo cho biết: “Đây là một cơ hội tuyệt vời… để xem liệu chúng ta có thể kết hợp [hai] công nghệ này hay không. Bà cho biết thêm, phương pháp tiêm trực tiếp tế bào CAR T vào khối u thay vì truyền tĩnh mạch “cũng có thể mở ra khả năng điều trị các khối u khác”.

Điều trị u nguyên bào võng mạc: Hiệu quả và Tiến triển

Đúng như tên gọi của nó, u nguyên bào võng mạc phát triển ở võng mạc, phía sau mắt. Tại Hoa Kỳ, chỉ có vài trăm trẻ em, chủ yếu là trẻ em dưới 2 tuổi, được chẩn đoán mắc bệnh ung thư này mỗi năm. Khoảng 40% các bệnh ung thư này là do đột biến gen di truyền ở gen gọi là RB1 . Ở hầu hết bệnh nhân mắc dạng u nguyên bào võng mạc di truyền, ung thư ảnh hưởng đến cả hai mắt.

Phương pháp điều trị được lựa chọn dựa trên nhiều yếu tố và có thể bao gồm các liệu pháp tiêu diệt khối u bằng nhiệt độ cực cao hoặc quá lạnh, cũng như hóa trị và xạ trị, Efren Gonzalez, MD, giám đốc khoa ung thư mắt tại Bệnh viện Nhi đồng Boston, người không tham gia giải thích. học.

Tiến sĩ Gonzalez cho biết, phẫu thuật cắt bỏ mắt hoặc mắt bị ảnh hưởng, được gọi là tạo nhân, từng rất phổ biến. Nhưng những tiến bộ trong điều trị trong 20 năm qua đã làm giảm nhu cầu phẫu thuật.

Một tiến bộ như vậy là phương pháp điều trị tiên phong tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering (MSKCC) hơn một thập kỷ trước, được gọi là hóa trị động mạch mắt. Phương pháp này cho phép hóa trị liệu được đưa trực tiếp vào mắt thông qua động mạch mắt và một báo cáo từ MSKCC cho thấy rằng nó có thể làm giảm đáng kể số lượng trẻ em phải trải qua quá trình cấy ghép.

Mặc dù vậy, các phương pháp điều trị hiện tại có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng ở một số trẻ em, bao gồm cả việc phát triển ung thư (hoặc ung thư thứ hai) khác sau này trong đời.

Ngoài ra, u nguyên bào võng mạc có thể quay trở lại sau khi điều trị thành công ban đầu và các lựa chọn điều trị hiệu quả—đặc biệt là những phương pháp có thể bảo vệ thị lực của trẻ—bị hạn chế vào thời điểm đó. Tiến sĩ Savoldo cho biết, đối với những trẻ này, ít nhất là ban đầu, một phương pháp điều trị dựa trên hệ thống miễn dịch như liệu pháp tế bào T CAR có thể mang lại một lựa chọn tốt hơn so với các phương pháp điều trị hiện có.

Liệu pháp tế bào T CAR với một vài cải tiến

Cảm hứng để thử nghiệm liệu pháp tế bào T CAR đặc biệt này chống lại u nguyên bào võng mạc đến từ một số nghiên cứu của các nhà nghiên cứu UNC về u nguyên bào thần kinh, một loại ung thư khác ở trẻ em có chung một số đặc điểm phân tử với u nguyên bào võng mạc.

Dựa trên sự thành công trong các mô hình u nguyên bào thần kinh trên chuột, một liệu pháp tế bào T CAR thử nghiệm tương tự như phương pháp được sử dụng trong nghiên cứu u nguyên bào võng mạc hiện đang được thử nghiệm trong một thử nghiệm lâm sàng cho trẻ em bị u nguyên bào thần kinh.

Liệu pháp tế bào T CAR được sử dụng trong các nghiên cứu về u nguyên bào thần kinh và u nguyên bào võng mạc hướng đến các tế bào ung thư tạo ra một phân tử trên bề mặt của chúng có tên là GD2.

Anandani Nellan, MD, và Terry Fry, MD, của Bệnh viện Nhi đồng Colorado, giải thích trong một bài bình luận kèm theo về Ung thư Tự nhiên, GD2 chỉ được sản xuất một cách hạn chế trong các tế bào bình thường chứ không phải trên các tế bào võng mạc bình thường. Và GD2 đã được chứng minh là một mục tiêu tốt cho các phương pháp điều trị dựa trên miễn dịch, Tiến sĩ. Nellan và Fry đã thêm vào, khiến nó trở thành “ứng cử viên hấp dẫn” cho liệu pháp miễn dịch đối với u nguyên bào võng mạc.

Sau khi chỉ ra rằng các tế bào CAR T nhắm mục tiêu GD2 có thể tiêu diệt một cách chọn lọc các tế bào u nguyên bào võng mạc phát triển trong phòng thí nghiệm, nhóm UNC đã thử nghiệm liệu pháp này trên mô hình chuột mắc bệnh u nguyên bào võng mạc.

Tiến sĩ Savoldo giải thích, vì các liệu pháp tế bào T CAR thường là “phương pháp điều trị một lần” được cung cấp qua tuần hoàn, nên các tế bào T có thể khó tiếp cận một số khối u. Phương pháp phân phối này cũng ảnh hưởng đến khả năng bật hoặc kích hoạt của tế bào T bởi những khối u mà chúng tìm thấy. U nguyên bào võng mạc là một trường hợp điển hình.

Như Tiến sĩ. Nellan và Fry giải thích, mắt là cơ quan “có đặc quyền miễn dịch”—nghĩa là phản ứng của hệ thống miễn dịch trong và xung quanh mắt bị suy giảm một cách tự nhiên do tổn thương phụ mà nó có thể gây ra (ví dụ: viêm nhiễm).

Vì vậy, thay vì truyền liệu pháp tế bào T vào chuột, họ tiêm trực tiếp vào các khối u ở mắt. Mặc dù phương pháp điều trị đã thu nhỏ các khối u, nhưng nó chỉ làm được một phần và chúng nhanh chóng mọc lại.

Các nghiên cứu khác đã phát hiện ra rằng một loại protein kích thích miễn dịch, một cytokine được gọi là IL-15, có thể giúp các tế bào CAR T tồn tại trong thời gian dài hơn, Tiến sĩ Savoldo giải thích. Vì vậy, tương tự như những gì họ đã thực hiện với liệu pháp tế bào GD2 CAR T cho u nguyên bào thần kinh, nhóm nghiên cứu đã tái thiết kế các tế bào CAR T của họ để sản xuất IL-15.

Việc tăng cường làm việc. Liệu pháp này đã phá hủy các khối u và ngăn chúng quay trở lại trong một thời gian dài ở hơn một nửa số chuột được điều trị.

Cuối cùng, trong nỗ lực nâng cao hơn nữa hiệu quả của phương pháp điều trị, nhóm nghiên cứu đã chuyển sang hydrogel, cấu trúc sền sệt bao gồm nước và các hợp chất phân hủy sinh học khác.

Điều tra viên chính khác của nghiên cứu, Zongchao Han, MD, Ph.D., đã thử nghiệm hydrogel như phương tiện vận chuyển để điều trị các rối loạn liên quan đến mắt khác, bao gồm bệnh võng mạc tiểu đường và thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác. Các nhà nghiên cứu khác cũng đã điều tra việc điều trị u nguyên bào võng mạc bằng thuốc hóa trị chứa trong hydrogel.

Nhóm nghiên cứu tin rằng việc đóng gói các tế bào CAR T trong hydrogel có thể cho phép giải phóng dần dần nội dung của chúng vào mắt, kéo dài thời gian điều trị có thể hoạt động. Nó cũng có thể giúp hạn chế sự phân bố IL-15 bên ngoài khối u, giảm nguy cơ tác dụng phụ có liên quan đến IL-15 trong các nghiên cứu khác ở người.

Các thí nghiệm trong các tế bào ung thư nguyên bào võng mạc và các mô hình ung thư trên chuột dường như xác nhận những kỳ vọng đó.

Ví dụ, khi các nhà nghiên cứu tiêm tế bào GD2/IL-15 CAR T được bọc hydrogel vào khối u ở chuột, chúng đã bị loại bỏ hoàn toàn ở tất cả chuột và không quay trở lại trong suốt thời gian nghiên cứu. Các thí nghiệm bổ sung phát hiện ra rằng các tế bào CAR T vẫn còn xung quanh vị trí khối u, điều này rất quan trọng để giúp ngăn ngừa khối u tái phát.

Ngoài ra, liệu pháp này “cũng cải thiện khả năng phục hồi cấu trúc của võng mạc” ở chuột, họ báo cáo. Các phân tích bổ sung cho thấy những con chuột không được điều trị có chức năng võng mạc suy giảm đáng kể, trong khi những con chuột được điều trị bằng hydrogel dường như có chức năng võng mạc tốt.

Cái gì tiếp theo?

Tiến sĩ. Nellan và Fry gọi kết quả từ các nghiên cứu trên chuột là “đầy hứa hẹn”, đặc biệt là do tổn thương hạn chế đối với võng mạc và phát hiện “rằng phương pháp điều trị này dẫn đến chức năng [võng mạc] được cải thiện”.

Tiến sĩ Gonzalez đồng ý rằng các tế bào CAR T đóng gói hydrogel rất hứa hẹn và nên tiếp tục được phát triển. Ông nói thêm, tác động của phương pháp điều trị lên võng mạc sẽ cần được xem xét kỹ lưỡng hơn, bởi vì mô hình chuột được sử dụng trong nghiên cứu không tái tạo được tổn thương võng mạc thường xuất hiện ở trẻ em vào thời điểm chúng được chẩn đoán mắc bệnh ung thư này. Ông nói: “Vào thời điểm đó, họ thường đã có một số rối loạn chức năng của võng mạc.

Tế bào CAR T không phải là phương pháp mới duy nhất để điều trị u nguyên bào võng mạc đang được nghiên cứu. Ví dụ, các nhà nghiên cứu ở Tây Ban Nha đã phát triển một loại vi rút nhắm mục tiêu ung thư, hoặc vi rút gây ung thư, làm thu nhỏ khối u trong các mô hình u nguyên bào võng mạc ở động vật và đã được thử nghiệm ở một số trẻ em mắc bệnh.

Tiến sĩ Gonzalez lưu ý, một thách thức đối với bất kỳ phương pháp điều trị mới nào là u nguyên bào võng mạc rất hiếm nên các nghiên cứu lâm sàng rất khó thực hiện. Ngoài ra, bất chấp những thiếu sót của chúng, các phương pháp điều trị hiện tại có hiệu quả và tương đối an toàn.

Thử nghiệm các liệu pháp mới này kết hợp với các phương pháp điều trị tiêu chuẩn có thể là một bước tiến vào các thử nghiệm lâm sàng. “Tôi nghĩ sẽ rất thú vị khi xem làm thế nào chúng có thể được kết hợp vào các phương pháp điều trị hiện có, ít nhất là trong thời gian đầu,” ông nói.

Tiến sĩ Savoldo giải thích, nhóm UNC đang thảo luận về các thử nghiệm lâm sàng khả thi, bao gồm cả việc hợp tác với các trung tâm khác liên quan đến nghiên cứu liệu pháp tế bào T CAR. Cô ấy nói: “Chúng tôi chắc chắn đang nghĩ đến cách tốt nhất để tiếp tục thử nghiệm.