Một nghiên cứu thí điểm của các nhà nghiên cứu NCI gợi ý rằng DNA khối u lưu hành trong máu của bệnh nhân ung thư có thể là một dấu hiệu sinh học để xác định, ngay sau khi bắt đầu điều trị, liệu một dạng liệu pháp miễn dịch có khả năng hiệu quả đối với một bệnh nhân nhất định hay không.

Các kết quả cho thấy thêm rằng các bác sĩ có thể sử dụng thông tin về DNA khối u đang lưu hành để nhanh chóng xác định những bệnh nhân đang đáp ứng (hoặc không đáp ứng) với phương pháp điều trị, các nhà nghiên cứu đã báo cáo vào ngày 1 tháng 8.Nghiên cứu ung thư lâm sàng. Đến lượt mình, thông tin này có thể cho phép các bác sĩ sửa đổi kế hoạch điều trị cho phù hợp.

Những phát hiện này là từ một phân tích hồi cứu các mẫu máu từ những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch chuyển giao tế bào T, còn được gọi là liệu pháp tế bào nuôi dưỡng. Sử dụng các mẫu của bệnh nhân và thông tin về kết quả điều trị, các nhà nghiên cứu đã xác định các kiểu thay đổi nồng độ DNA khối u trong máu có liên quan đến phản ứng hoàn toàn, phản ứng một phần hoặc không phản ứng.

Đồng tác giả nghiên cứu Steven Rosenberg, MD, Ph.D., giám đốc Chi nhánh Phẫu thuật tại Trung tâm NCI của NCI cho biết: “Bằng cách xem xét DNA của khối u đang lưu thông trong máu, chúng tôi có thể xác định liệu một phương pháp điều trị có hiệu quả hay không trong vòng 2 tuần đầu tiên. Nghiên cứu Ung thư (CCR).

Tiến sĩ Rosenberg giải thích: Khi các tế bào ung thư bị loại bỏ khỏi cơ thể, DNA được giải phóng từ các tế bào này có thể đi vào máu và lưu thông. Nồng độ DNA trong máu tăng lên từ các tế bào ung thư được nhắm mục tiêu bằng liệu pháp miễn dịch có thể chỉ ra rằng phương pháp điều trị đang đạt được mục tiêu của nó.

Tiến sĩ Rosenberg lưu ý: “Cách tiếp cận này cung cấp cho bạn một dấu hiệu rất nhanh về việc liệu một liệu pháp cụ thể có gây ra cái chết của các tế bào khối u mang gen mà bạn đang nhắm mục tiêu hay không”. Ông nói thêm, kết quả chỉ là sơ bộ và cần được xác nhận bởi các nghiên cứu lớn hơn.

Nhu cầu về dấu ấn sinh học

Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã phân tích mẫu máu của 39 bệnh nhân mắc khối u ác tính tiến triển đã được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch chuyển giao tế bào T trong các thử nghiệm lâm sàng tại NCI vào những năm 2000.

Điều trị đặc biệt này bao gồm một số bước. Đầu tiên, các tế bào miễn dịch xâm nhập vào khối u của bệnh nhân được thu thập. Những tế bào lympho xâm nhập vào khối u này sau đó được kích hoạt trong phòng thí nghiệm và được nuôi cấy với số lượng lớn. Cuối cùng, các tế bào T sát thủ mở rộng này được truyền vào bệnh nhân.

Khoảng 20 phần trăm bệnh nhân bị u ác tính di căn được điều trị bằng phương pháp này có phản ứng hoàn toàn, nhưng không có cách nào để xác định bệnh nhân sẽ đáp ứng với liệu pháp này.

Đồng tác giả Richard M. Sherry, MD, cũng thuộc Chi nhánh Phẫu thuật của CCR cho biết: “Sẽ rất hữu ích nếu chúng ta có thể sử dụng DNA lưu hành của khối u để xác định sớm xem bệnh nhân có đáp ứng với điều trị hay không. “Nếu phương pháp điều trị không hiệu quả, bạn muốn thay đổi hướng để giúp đỡ bệnh nhân.”

Các mô hình trong DNA khối u lưu thông

Đối với nghiên cứu, các nhà nghiên cứu đã sử dụng một dạng đột biến của gen BRAF làm dấu hiệu tuần hoàn. Đột biến trong gen này gây ra một nửa số khối u ác tính và có ở tất cả 39 bệnh nhân.

Nhóm của Tiến sĩ Rosenberg đã thu thập và lưu trữ các mẫu máu từ những bệnh nhân này trong suốt quá trình điều trị, kể cả trước và ngay sau khi bắt đầu điều trị. Trong số 39 bệnh nhân, 10 người có phản ứng hoàn toàn, 14 người có phản ứng một phần và 15 người không phản hồi.

Đồng tác giả Mark Raffeld, MD, thuộc Phòng thí nghiệm bệnh học của CCR cho biết: “Chúng tôi đã xem xét các thời điểm ban đầu sau khi bắt đầu điều trị và thấy các mô hình về mức độ lưu hành của DNA khối u ở những bệnh nhân đáp ứng và bệnh nhân không đáp ứng.

Ví dụ, ở 9 trong số 10 bệnh nhân có phản ứng hoàn toàn, nồng độ DNA BRAF đột biến trong máu tăng mạnh trong 2 tuần đầu tiên sau khi điều trị và sau đó giảm xuống bằng không.

“Hầu hết quá trình tiêu diệt tế bào khối u—được đánh giá bằng mức cao nhất của DNA khối u lưu hành—xảy ra trong vòng 5 đến 9 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị, và sau đó nồng độ DNA khối u lưu hành trong máu của bệnh nhân sẽ giảm xuống 0 ở những bệnh nhân đã phát triển phản ứng hoàn toàn, ” Tiến sĩ Raffeld giải thích về mô hình này.

Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng ngược lại, với một ngoại lệ, những bệnh nhân có máu không có DNA khối u tăng đột biến sớm đã không đạt được phản ứng khách quan. Tiến sĩ Raffeld cho biết: “Kết quả của nghiên cứu thí điểm này cho thấy rằng những bệnh nhân không có những ‘đỉnh’ này khó có thể đáp ứng và có thể cần một liệu pháp khác.

Xét nghiệm nối tiếp các mẫu máu

Các dấu hiệu lâm sàng về đáp ứng với liệu pháp miễn dịch chuyển tế bào T thường có thể thấy trong vòng 2 tháng kể từ khi bệnh nhân bắt đầu điều trị. Tiến sĩ Sherry cho biết: “Với phương pháp này, chúng tôi đang cố gắng phân tích phản ứng của khối u đối với việc điều trị ở cấp độ DNA.

Các dấu hiệu lưu hành đã được sử dụng để theo dõi bệnh nhân mắc các loại ung thư tái phát. Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng những phát hiện mới cho thấy rằng phương pháp này cũng có thể được khám phá cho loại liệu pháp miễn dịch này. Chẳng hạn, họ báo cáo rằng, đối với một bệnh nhân bị tái phát, một mẫu máu được thu thập trước khi tái phát đã được xác định — bằng các xét nghiệm lâm sàng tiêu chuẩn — có mức độ DNA BRAF đột biến cao.

“Đây là một nghiên cứu rất thú vị,” Anirban Maitra, MBBS, giáo sư bệnh học tại Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas, người điều tra việc sử dụng cái thường được gọi là “sinh thiết lỏng” cho bệnh nhân ung thư. Sinh thiết lỏng là xét nghiệm máu cung cấp thông tin di truyền và phân tử về các tế bào ung thư thường thu được bằng cách phân tích một phần khối u đã được phẫu thuật cắt bỏ.

Tiến sĩ Maitra, người không tham gia vào nghiên cứu NCI, cho biết việc xét nghiệm theo chiều dọc hoặc nối tiếp các mẫu máu từ bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu hoặc dựa trên miễn dịch là rất quan trọng để phát triển các phương pháp mới nhằm đánh giá hiệu quả của phương pháp điều trị hoặc sự xuất hiện của kháng thuốc. . “Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng hỗ trợ quan trọng cho phương pháp đó.”

Ông lưu ý rằng sự tăng đột biến trong DNA BRAF bị đột biến tương quan với phản ứng điều trị sẽ không rõ ràng khi lấy mẫu một lần. Hơn nữa, khoảng thời gian ngắn giữa mỗi lần sinh thiết lỏng “sẽ không thể tưởng tượng được đối với việc lấy mẫu hàng loạt dựa trên mô.”

định hướng tương lai

Tiến sĩ Maitra lưu ý rằng việc đo lường phản ứng của khối u đối với liệu pháp miễn dịch có thể là một thách thức, đồng thời trích dẫn ví dụ về “sự tiến triển giả” của các khối u. Điều này xảy ra khi các khối u đang bị xâm nhập bởi các tế bào miễn dịch ở những bệnh nhân đang được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch dường như đang tiến triển khi được đánh giá bằng các công cụ hình ảnh tiêu chuẩn.

Ông nói: “Các phương pháp tiếp cận dựa trên sinh thiết lỏng có khả năng phá vỡ sự giả tạo này và cung cấp một thước đo phản ứng điều trị khách quan hơn.

Tiến sĩ Raffeld lưu ý rằng DNA của khối u đang lưu hành đại diện cho một nguồn thông tin bổ sung về các khối u. Ông nói: “Cách tiếp cận này cung cấp cho bạn một cửa sổ về số lượng khối u hiện diện ở một bệnh nhân và thông tin đó có thể bổ sung cho thông tin từ các kỹ thuật X quang.

Tại NCI, Tiến sĩ Rosenberg đã bắt đầu thử nghiệm việc sử dụng DNA khối u tuần hoàn ở những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch cho bệnh ung thư ruột kết. Ông nói: “Đây là một công cụ nghiên cứu rất quan trọng và chúng tôi mới bắt đầu sử dụng nó để kiểm tra hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ở bệnh nhân.