Phóng toGen EML4 là một “đối tác” hợp nhất phổ biến trong bệnh ung thư với sự thay đổi gen ALK được gọi là chuyển vị.
Các khối u co lại ở hầu hết trẻ em trong thử nghiệm và một số phản ứng của khối u này đã kéo dài hơn 2 năm, các nhà nghiên cứu đã báo cáo trên Tạp chí Ung thư lâm sàng vào ngày 8 tháng 8.
Thử nghiệm bao gồm 26 trẻ em mắc bệnh ung thư tái phát và khó chữa, ung thư hạch tế bào lớn không biệt hóa (ALCL) , một loại ung thư hạch không Hodgkin xâm lấn và một sarcoma mô mềm hiếm gặp được gọi là khối u nguyên bào sợi cơ gây viêm (IMT) .
Yael P. Mossé, MD, của Bệnh viện Nhi đồng Philadelphia, người đứng đầu cuộc thử nghiệm lâm sàng, cho biết: “Crizotinib là một loại thuốc rất hiệu quả” dành cho bệnh nhân nhi bị thay đổi ALK . “Thuốc có hoạt tính cao và các phản ứng rất bền và có ý nghĩa.”
Hiệp hội Giai đoạn I của Nhóm Ung thư Trẻ em (COG) do NCI hỗ trợ đã tiến hành thử nghiệm, được gọi là ADVL0912, phối hợp với Pfizer, công ty sản xuất và cung cấp crizotinib. Kết quả trước đó từ nghiên cứu đã được công bố vào năm 2013.
“Đây là một thử nghiệm lâm sàng y học chính xác quan trọng dành cho trẻ em,” Malcolm Smith, MD, Ph.D., thuộc Chương trình Đánh giá Trị liệu Ung thư của NCI cho biết. “Điều đó cho thấy rằng tỷ lệ đáp ứng cao có thể đạt được khi một tác nhân nhắm mục tiêu hiệu quả như crizotinib phù hợp với nhóm bệnh nhân mắc bệnh ung thư có sự thay đổi bộ gen liên quan.”
Gene Fusions nhiên liệu tăng trưởng khối u
Crizotinib chặn các thông báo thúc đẩy tăng trưởng thông qua đường dẫn tín hiệu ALK. Thuốc được chấp thuận cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có khối u có những thay đổi nhất định trong gen ALK hoặc gen ROS1 .
Một loại thay đổi bộ gen xảy ra khi một đoạn của gen ALK bị đứt ra và kết hợp với một phần của gen khác. Sự kết hợp gen như vậy dẫn đến các protein bất thường có thể thúc đẩy sự phát triển tế bào không kiểm soát được, dẫn đến các khối u.
U lympho tế bào lớn dị sản chiếm tới 15% u lympho ở trẻ em và hầu hết các khối u này đều mang gen ALK . Những bất thường trong gen ALK xảy ra ở khoảng một nửa số khối u nguyên bào sợi cơ bị viêm.
Trong thử nghiệm, tỷ lệ, loại và thời gian phản ứng vượt quá những gì thường thấy trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu liên quan đến trẻ em bị ung thư tái phát hoặc ung thư khó chữa, các tác giả nghiên cứu lưu ý. Họ đề xuất một lý do có thể là tín hiệu ALK là động lực chính thúc đẩy sự phát triển của tế bào ở hai bệnh ung thư ở trẻ em này.
Tiến sĩ Mossé cho biết: “ALK cung cấp nhiên liệu cho sự phát triển của những khối u này. “Các khối u hoàn toàn ‘nghiện’ tín hiệu ALK.” Ngược lại, cô ấy tiếp tục, tín hiệu ALK chỉ là một trong nhiều yếu tố góp phần vào sự phát triển của tế bào trong ung thư phổi và các loại khối u khác.
Khối u phản ứng mạnh với Crizotinib
Nghiên cứu đã đánh giá hai liều crizotinib khác nhau ở bệnh nhân ung thư hạch. Tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 83% đối với những bệnh nhân dùng liều thấp hơn và 90% đối với những người dùng liều cao hơn.
Đối với những bệnh nhân có khối u nguyên bào cơ bị viêm, một loạt liều đã được thử nghiệm và tỷ lệ đáp ứng chung là 86%.
Ngoài ra, các nhà nghiên cứu đã quan sát thấy phản ứng hoàn toàn ở 83% bệnh nhân ung thư hạch dùng liều thấp hơn, 80% bệnh nhân ung thư hạch dùng liều cao hơn và 36% bệnh nhân bị khối u nguyên bào sợi cơ bị viêm.
Tỷ lệ đáp ứng một phần lần lượt là 0% và 10% đối với bệnh nhân ung thư hạch ở liều thấp hơn và liều cao hơn, và 50% đối với bệnh nhân có khối u nguyên bào sợi cơ bị viêm.
Tiến sĩ Mossé cho biết: “Sự khởi đầu và độ bền của các phản ứng không phụ thuộc vào liều lượng, đồng thời lưu ý rằng các phản ứng khách quan và bền vững đã được ghi nhận ở liều lượng thấp hơn và cao hơn ở bệnh nhân ung thư hạch.
Tác dụng phụ phổ biến nhất liên quan đến điều trị là giảm một loại tế bào miễn dịch gọi là bạch cầu trung tính. Mười hai bệnh nhân ung thư hạch đã ngừng điều trị để tiến hành cấy ghép tủy xương theo quyết định của bác sĩ điều trị.
Đánh trúng mục tiêu trong ALCL
Tiến sĩ Smith lưu ý rằng thách thức hiện nay đối với các nhà nghiên cứu ALCL là xác định cách kết hợp crizotinib vào việc quản lý tổng thể trẻ em mắc bệnh.
Thử nghiệm lâm sàng của Nhóm Ung thư Trẻ em đang diễn ra ANHL12P1 đang nghiên cứu xem liệu việc thêm crizotinib hoặc một liệu pháp nhắm mục tiêu khác, brentuximab (Adcetris®), vào chế độ hóa trị liệu tiêu chuẩn cho ALCL có thể cải thiện kết quả hay không.
Thử nghiệm ADVL0912 kết hợp các yếu tố của nghiên cứu pha I và pha II. Đầu tiên, các nhà nghiên cứu đã xác định một liều crizotinib có thể được sử dụng an toàn ở trẻ em, sau đó họ đánh giá khả năng của crizotinib trong việc thu nhỏ khối u ở những bệnh nhân bị thay đổi gen ALK có khả năng được hưởng lợi.
Tiến sĩ Smith cho biết việc phát triển các thử nghiệm kết hợp các yếu tố của cả nghiên cứu giai đoạn I và giai đoạn II “có thể là một cách nhanh chóng và hiệu quả hơn để đánh giá các tác nhân mới ở trẻ em bị ung thư”.
Tiến sĩ Mossé cho biết thêm: Nghiên cứu cũng cho thấy tầm quan trọng của việc có dấu ấn sinh học phù hợp, cho phép các nhà nghiên cứu lựa chọn những bệnh nhân có nhiều khả năng được hưởng lợi nhất từ phương pháp điều trị.
“Chúng tôi hiểu nhiều hơn về các mục tiêu và loại thuốc mà chúng tôi đang thử nghiệm trong các thử nghiệm nhi khoa so với [chúng tôi đã làm] trong quá khứ,” cô tiếp tục. “Đó là một thời gian thú vị. Nếu bạn xác định được lỗ hổng phân tử quan trọng trong khối u và nếu bạn có loại thuốc phù hợp, bạn thực sự có thể tạo ra sự khác biệt lớn cho bệnh nhân.”
