Sử dụng tế bào tim người được tạo ra từ tế bào gốc trưởng thành, các nhà nghiên cứu đã phát triển một chỉ số có thể được sử dụng để xác định mức độ độc hại của một nhóm thuốc điều trị ung thư, được gọi là chất ức chế tyrosine kinase (TKIs), đối với tế bào người. Trong khi 26 TKI hiện đang được sử dụng để điều trị nhiều loại ung thư, một số TKI có thể gây tổn thương nghiêm trọng cho tim của bệnh nhân, gây ra các vấn đề như nhịp tim không đều hoặc suy tim.

Đối với nghiên cứu, được báo cáo vào ngày 15 tháng 2 trên tạp chí Science Translational Medicine , các nhà nghiên cứu đã sử dụng các tế bào tim có nguồn gốc từ tế bào gốc từ 13 tình nguyện viên để phát triển một “chỉ số an toàn cho tim” đo lường mức độ TKI tiêu diệt hoặc thay đổi chức năng của các tế bào tim. Họ phát hiện ra rằng điểm độc tính của TKIs trên chỉ số nói chung phù hợp với những gì đã biết về tác dụng phụ liên quan đến tim của từng loại thuốc.

Nghiên cứu này tiếp nối nghiên cứu trước đó của cùng một nhóm nghiên cứu, được công bố trên tạp chí Nature Medicine , trong đó họ đánh giá độc tính tế bào tim của doxorubicin, một loại thuốc hóa trị cũng gây ra các tác dụng phụ liên quan đến tim, bao gồm cả suy tim. Trong nghiên cứu đó, các nhà nghiên cứu đã sử dụng các tế bào tim có nguồn gốc từ tế bào gốc từ những phụ nữ bị ung thư vú để dự đoán chính xác mức độ nhạy cảm của các tế bào tim của mỗi phụ nữ với doxorubicin.

Joseph C. Wu, tác giả chính của nghiên cứu cho biết, những thử nghiệm như vậy cuối cùng có thể giúp ngành dược phẩm xác định các loại thuốc gây ra tác dụng phụ liên quan đến tim sớm hơn trong quá trình phát triển thuốc và giúp Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) trong quá trình xem xét và phê duyệt thuốc. , MD, Ph.D., giám đốc Viện tim mạch Stanford.

Ông nói thêm: “Tôi hy vọng nghiên cứu này sẽ hữu ích cho từng bệnh nhân khi chúng tôi tiếp tục triển khai các phương pháp tiếp cận y học chính xác”.

Xếp hạng độc tính tim

Để đánh giá nguy cơ tiềm ẩn gây độc cho tim đối với các loại thuốc đang được phát triển, các công ty dược phẩm sử dụng các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm liên quan đến động vật (thường là chuột cống hoặc chuột nhắt) hoặc tế bào từ động vật hoặc người được thiết kế để biểu hiện nhân tạo các gen liên quan đến tim. Các ứng cử viên thuốc dường như có sự cân bằng giữa lợi ích và rủi ro có thể chấp nhận được thường tiến hành thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng ở người.

Nhưng có thể có sự khác biệt về mặt sinh học giữa những mô hình hiện có này và con người, vì vậy các thử nghiệm phi lâm sàng trong phòng thí nghiệm có thể có những hạn chế đáng kể, Tiến sĩ Wu giải thích.

Hiện tại, “lần đầu tiên con người tiếp xúc với một loại thuốc mới là trong quá trình thử nghiệm lâm sàng,” ông nói. “Chúng tôi nghĩ sẽ thật tuyệt nếu bạn thực sự có thể cho tế bào tim, não, gan hoặc thận của bệnh nhân tiếp xúc với một loại thuốc” trong phòng thí nghiệm, trước khi điều trị lâm sàng, cho phép các nhà nghiên cứu xác định xem loại thuốc đó có bất kỳ tác dụng độc hại nào hay không.

Tiến sĩ Wu, một bác sĩ tim mạch được đào tạo, nghiên cứu độc tính mà thuốc ung thư gây ra trong tế bào tim. Tuy nhiên, các tế bào cơ tim của con người (được gọi là tế bào cơ tim) rất khó thu được—đòi hỏi phải phẫu thuật tim rủi ro mà có thể không mang lại lợi ích trực tiếp cho bệnh nhân—và nổi tiếng là khó phát triển trong phòng thí nghiệm.

Để thay thế, các nhà nghiên cứu đã phát triển một phương pháp sản xuất tế bào tim từ tế bào gốc đa năng do con người tạo ra (hiPSCs). hiPSC được tạo ra bằng kỹ thuật di truyền tế bào máu hoặc da người bình thường để biểu hiện bốn gen cụ thể khiến chúng hoạt động giống như tế bào gốc. Các phương pháp điều trị bằng hóa chất có thể thúc đẩy hiPSC phát triển thành các loại tế bào “trưởng thành”, chẳng hạn như tế bào cơ tim.

Myrtle Davis, Ph.D, cho biết một nhóm nghiên cứu lớn đã chứng minh rằng các tế bào tim có nguồn gốc từ tế bào gốc trưởng thành của con người, hoạt động và phát triển trong nuôi cấy tế bào, có thể được sử dụng làm mô hình ban đầu để sàng lọc các hợp chất thuốc có tác dụng độc đối với tim hay không. ., trưởng bộ phận Độc chất học và Dược lý của Bộ phận Chẩn đoán và Điều trị Ung thư của NCI, người không tham gia vào các nghiên cứu.

Đối với nghiên cứu Science Translational Medicine , Tiến sĩ Wu và các đồng nghiệp của ông đã bắt đầu xác định xem có thể sử dụng một nhóm các tế bào tim có nguồn gốc từ tế bào gốc của con người để đánh giá độc tính đối với tim của 21 TKI khác nhau được FDA chấp thuận hay không.

Họ đã tạo ra các tế bào nội mô, nguyên bào sợi và cơ tim có nguồn gốc từ hiPSC từ 13 tình nguyện viên: 11 người khỏe mạnh và 2 người bị ung thư thận đang được điều trị bằng TKI. Sử dụng nồng độ thuốc tương đương với những gì bệnh nhân nhận được, các nhà điều tra tiếp theo xác định mức độ gây chết người của mỗi TKI đối với các tế bào tim.

Họ phát hiện ra rằng một số TKI rất nguy hiểm đối với các tế bào nội mô, nguyên bào sợi và cơ tim từ tất cả 13 cá thể, trong khi những TKI khác thì lành tính hơn.

Các tế bào cơ tim có nguồn gốc từ tế bào gốc được nuôi cấy trong đĩa co bóp một cách tự nhiên giống như tim đang đập, vì vậy các nhà nghiên cứu cũng đã phân tích tác động của TKI đối với nhịp đập hoặc khả năng co bóp của tế bào. Họ phát hiện ra rằng một số TKI đã thay đổi nhịp đập của tế bào trước khi chúng bị tiêu diệt bởi việc điều trị bằng thuốc. Nếu nghiêm trọng, nhịp tim không đều (được gọi là rối loạn nhịp tim), có thể phá vỡ chức năng bình thường của tim.

Từ các thí nghiệm về khả năng gây chết người và khả năng co bóp này, nhóm đã phát triển một “chỉ số an toàn cho tim”, thang đo từ 0 đến 1 xác định mức độ độc hại của TKI đối với các tế bào tim (với 0 là độc nhất). Sau đó, họ sử dụng chỉ số này để xếp hạng 21 TKI. Phương pháp điều trị đối chứng đạt điểm 1, trong khi một số TKI được FDA dán nhãn có cảnh báo đóng hộp về độc tính nghiêm trọng cho tim đạt điểm gần bằng 0.

Tiến sĩ Davis cho biết: “Các chỉ số an toàn như thế này có thể rất hữu ích trong quá trình khám phá thuốc và khả năng ứng dụng của chỉ số do Tiến sĩ Wu và các đồng nghiệp của ông phát triển “sẽ trở nên rõ ràng khi họ đánh giá hiệu suất của nó với nhiều hợp chất hơn”.

Và để chỉ số an toàn có thể áp dụng cho nhiều bệnh nhân hơn, nhóm tế bào được sử dụng để phát triển nó sẽ cần phải được thu thập từ một nhóm người “đủ đại diện” phản ánh các độ tuổi, chủng tộc/sắc tộc, tình trạng sức khỏe và các đặc điểm khác nhau, cho biết. Lori Minasian, MD, phó giám đốc Bộ phận Phòng chống Ung thư của NCI, người không tham gia vào cả hai nghiên cứu.

Ví dụ: “nghiên cứu không bao gồm các tế bào có nguồn gốc từ những bệnh nhân mắc bệnh tim [có từ trước],” Tiến sĩ Davis cho biết.

Một cách tiếp cận được cá nhân hóa

Ngoài ứng dụng tiềm năng của chúng trong quá trình phát triển thuốc, Tiến sĩ Wu tin rằng các tế bào tim có nguồn gốc từ tế bào gốc có thể được sử dụng để dự đoán nguy cơ nhiễm độc cho từng bệnh nhân. Ông và các đồng nghiệp đã khám phá khả năng này trong nghiên cứu Y học Tự nhiên của họ.

Doxorubicin, được sử dụng riêng hoặc kết hợp với các loại thuốc khác, là một phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh ung thư vú và một số loại ung thư khác. Tuy nhiên, giống như TKIs, nó được biết là gây độc tính cho tim, chẳng hạn như rối loạn nhịp tim và suy tim, ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân. Nhưng không có cách nào để dự đoán bệnh nhân nào sẽ gặp những tác dụng phụ này.

Các nhà nghiên cứu đã phát triển các tế bào tim có nguồn gốc từ tế bào gốc từ 8 phụ nữ bị ung thư vú đã được điều trị bằng doxorubicin – một nửa trong số họ bị nhiễm độc tim do điều trị và một nửa thì không.

Trong một số thử nghiệm khác nhau trong phòng thí nghiệm, các tế bào tim của những phụ nữ từng bị nhiễm độc tim nhạy cảm hơn với doxorubicin so với những tế bào của những phụ nữ không bị nhiễm độc. Cụ thể hơn, trong các tế bào tim của những phụ nữ từng bị nhiễm độc tim, việc điều trị bằng doxorubicin gây ra những bất thường nghiêm trọng hơn trong quá trình co bóp của tế bào và thậm chí nồng độ thấp của thuốc đã giết chết các tế bào.

Một mô hình cải tiến

Tiến sĩ Minasian cho biết: Mặc dù mô hình tế bào tim có nguồn gốc từ tế bào gốc “có thể là một cải tiến so với hệ thống [thử nghiệm thuốc] hiện tại, nhưng nó không hoàn hảo”. Ví dụ, mô hình không nắm bắt được sự đóng góp của các cơ quan và tế bào khác vào tác dụng độc hại của thuốc, cô ấy giải thích. Ví dụ, thuốc có thể bị phân hủy ở gan và các sản phẩm phụ (được gọi là chất chuyển hóa) cũng có thể gây ra tác dụng độc hại.

Ngoài ra, phiên bản tế bào gốc có nguồn gốc từ tế bào gốc được phát triển trong phòng thí nghiệm của tế bào tim của một người “sẽ không hoàn toàn giống” với các tế bào được tìm thấy trong tim của người đó, Tiến sĩ Wu lưu ý. Ông nói: “Tuy nhiên, chúng phản ánh cùng một đặc điểm di truyền và chúng khá giỏi trong việc dự đoán phản ứng của thuốc.

Nhìn về phía trước, Tiến sĩ Minasian cho biết, “việc tìm ra cách sử dụng tốt nhất phương pháp này sẽ tốn nhiều công sức hơn, nhưng việc có thể dự đoán tốt hơn phản ứng của con người [đối với thuốc điều trị ung thư] là rất quan trọng.”

Các bước tiếp theo của nhóm nghiên cứu bao gồm tiến hành các nghiên cứu trong tương lai để xác định xem họ có thể sử dụng các tế bào tim có nguồn gốc từ tế bào gốc của bệnh nhân để dự đoán liệu người đó có bị nhiễm độc tim hay không trước khi họ thực sự được điều trị ung thư.