Một loại protein gọi là collagen, cung cấp cấu trúc cho các mô, được tìm thấy ở hầu hết mọi nơi trong cơ thể con người, từ da đến xương. Một nghiên cứu mới đã phát hiện ra rằng các tế bào ung thư tuyến tụy cũng có thể tự sản xuất collagen biến dạng.

Và collagen bất thường này dường như có thêm chức năng thúc đẩy ung thư. Trong các thí nghiệm trên chuột, việc ngừng sản xuất hoặc ảnh hưởng của collagen bất thường giúp điều trị ung thư tuyến tụy hiệu quả hơn.

Trong nghiên cứu do NCI hỗ trợ, nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra rằng collagen bất thường tăng cường hoạt động trong các tế bào ung thư tuyến tụy làm tăng sự phát triển và sống sót của khối u.

Nhưng khi nhóm nghiên cứu ngăn chặn các tế bào ung thư ở chuột sản xuất collagen bất thường, mọi thứ đã thay đổi. Có lẽ điều quan trọng nhất là các tế bào miễn dịch chống ung thư bắt đầu di chuyển vào các khối u. Và khi các nhà nghiên cứu điều trị cho chuột bằng một loại thuốc trị liệu miễn dịch thường được sử dụng, các khối u của chúng đã giảm đáng kể. Các loại thuốc trị liệu miễn dịch có hiệu quả tối thiểu ở những con chuột có collagen bất thường.

Kết quả nghiên cứu đã được Raghu Kalluri, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas, và các đồng nghiệp của ông công bố vào ngày 8 tháng 8 trên tạp chí Cancer Cell .

“Khi collagen hiện diện xung quanh các tế bào ung thư, nó hoạt động giống như một thiết bị che giấu để các tế bào miễn dịch không thể nhận ra các tế bào ung thư đó hoặc tiếp cận các tế bào ung thư đó. Vì vậy [chúng] gần như vô hình đối với hệ thống miễn dịch. Nhưng sau đó khi collagen này bị loại bỏ, các tế bào miễn dịch có thể nhìn thấy và tiêu diệt chúng,” Tiến sĩ Kalluri nói.

Ông giải thích rằng loại collagen bất thường này tạo ra một mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn, bởi vì nó chỉ được sản xuất bởi các tế bào ung thư.

“Đây là thứ mà mọi người muốn tìm: một loại protein bất thường dành riêng cho tế bào ung thư,” Grace Ault, Tiến sĩ, thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI, người không tham gia nghiên cứu, cho biết.

Tiến sĩ Ault cảnh báo, bất kỳ chiến lược tiềm năng nào để nhắm mục tiêu vào lượng collagen bất thường này đều phải mất nhiều năm nữa mới được thử nghiệm lâm sàng. Nhưng những kết quả ban đầu này cho thấy rằng một cách tiếp cận như vậy có thể hứa hẹn.

Collagen khác nhau, chức năng khác nhau

Ung thư tuyến tụy nổi tiếng là kháng với các phương pháp điều trị thường được sử dụng. Trong số các rào cản khác, các khối u tụy trở nên chật cứng các tế bào mô đệm (hỗ trợ) và các phân tử mà chúng tạo ra, bao gồm cả collagen. Tiến sĩ Ault giải thích: “Đôi khi, các tế bào [ung thư] thực sự là một số ít tế bào trong khối u tuyến tụy.

Các mô bình thường dựa vào collagen để thực hiện nhiều chức năng của chúng. Một loại protein có cấu trúc dạng sợi, phân nhánh được tạo thành từ các chuỗi có tên là α1 và α2, nó mang lại cho các mô cả sức mạnh và tính linh hoạt.

“Đó là loại protein phong phú nhất trong cơ thể con người. Tiến sĩ Kalluri cho biết, nó có trong xương, dây chằng và sụn của chúng ta—nó ở khắp mọi nơi.

Collagen thường được sản xuất bởi các tế bào gọi là nguyên bào sợi. Nghiên cứu trước đây của Tiến sĩ Kalluri và nhóm của ông sử dụng chuột đã phát hiện ra rằng sự hiện diện của collagen bình thường thực sự có thể giúp ngăn chặn sự phát triển của ung thư tuyến tụy.

Nhưng nghiên cứu khác đã gợi ý rằng các tế bào ung thư tuyến tụy có thể tự sản xuất collagen. Liệu loại collagen này có khác biệt hay không và liệu nó có giúp các khối u tồn tại và phát triển hay không vẫn chưa được hiểu rõ.

Khi Tiến sĩ Kalluri và các đồng nghiệp của ông xem xét cơ sở dữ liệu nắm bắt cấu trúc phân tử của các dòng tế bào ung thư ở người được sử dụng để nghiên cứu, họ nhận thấy rằng collagen do tế bào ung thư tuyến tụy tạo ra có cấu trúc khác. Thay vì hai chuỗi α1 và một chuỗi α2, được gọi là heterotrimer, nó chỉ chứa các chuỗi α1, tạo ra một cấu trúc bất thường được gọi là homotrimer.

Collagen bất thường này dường như không phải là kết quả của bất kỳ sự thay đổi (đột biến) gen nào trong các tế bào ung thư. Thay vào đó, quá trình sản xuất của nó được thúc đẩy bởi sự khác biệt trong cách thức biểu hiện của các gen chịu trách nhiệm sản xuất collagen, thông qua một quá trình gọi là methyl hóa. Hành động này, được gọi là thay đổi biểu sinh, đã tắt gen thường tạo ra chuỗi α2.

Khi quan sát những con chuột được thiết kế để phát triển khối u tuyến tụy, họ phát hiện ra rằng collagen bất thường dường như đang thúc đẩy hơn là ngăn chặn sự phát triển của khối u.

Khi các nhà nghiên cứu tạo ra những con chuột bị ung thư tuyến tụy không thể tạo ra collagen bất thường, các khối u phát triển chậm hơn và những con chuột sống lâu hơn. Các khối u của họ cũng có nhiều collagen ức chế khối u thường được sản xuất bởi các nguyên bào sợi.

Các tế bào ung thư được phân lập từ những con chuột thiếu collagen bất thường và phát triển trong phòng thí nghiệm phân chia chậm hơn và nhạy cảm hơn với thuốc hóa trị liệu gemcitabine (Gemzar), một phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh ung thư tuyến tụy, so với các tế bào ung thư vẫn có thể tạo ra collagen bất thường. Các tế bào thiếu collagen bất thường cũng chậm hình thành khối u hơn khi được cấy vào những con chuột khác.

Giải phóng một khối u

Làm thế nào để collagen bất thường thúc đẩy tăng trưởng khối u? Công việc tiếp theo trong các tế bào ung thư tuyến tụy được phân lập từ chuột đã phát hiện ra rằng các homotrimer bằng cách nào đó đã thúc đẩy một con đường giao tiếp có thể thúc đẩy sự phát triển của tế bào. Ngược lại, collagen bình thường ngăn chặn con đường này.

Sau đó, các nhà nghiên cứu tập trung vào một thụ thể trên bề mặt tế bào ung thư tuyến tụy có tên là integrin α3β1, dường như đang kích hoạt đường truyền tín hiệu này khi collagen bất thường liên kết với nó. Khi các nhà nghiên cứu tắt thụ thể này trong các tế bào ung thư tuyến tụy, các tế bào ngừng phát triển và phân chia, ngay cả những tế bào vẫn sản xuất collagen bất thường.

Khi nhóm nghiên cứu tìm kiếm integrin α3β1 trong các mẫu khối u lấy từ 130 người mắc bệnh ung thư tuyến tụy, họ phát hiện ra rằng hầu hết tất cả đều biểu hiện lượng thụ thể cao.

Các mẫu khối u có mức độ thụ thể cao nhất có ít tế bào miễn dịch gọi là tế bào T hơn so với các khối u có mức độ thụ thể thấp hơn theo tỷ lệ. Và những người có khối u chứa mức thụ thể cao nhất sẽ chết sớm hơn.

Quay trở lại với chuột, một số điều tốt dường như đã xảy ra trong các khối u tuyến tụy được thiết kế để thiếu collagen bất thường. Trong số những thứ khác, nó đã thay đổi hệ vi sinh vật của khối u: các vi sinh vật và vi rút sống trong mô khối u.

Tiến sĩ Ault giải thích rằng thực tế là các khối u nằm sâu trong cơ thể có thể có vi khuẩn cư trú là một khám phá tương đối gần đây trong sinh học ung thư.

Tiến sĩ Ault cho biết: “Người ta từng cho rằng vi khuẩn chủ yếu được tìm thấy ở những nơi [trong cơ thể] ‘mở’, như miệng hoặc ruột kết. “Và mọi người nghĩ rằng bên trong, trong các mô chứa [như tuyến tụy] bạn không có tất cả các vi khuẩn này. Nhưng hóa ra tất cả đã kết thúc.”

Trong các khối u ở chuột được biến đổi gen để thiếu collagen bất thường, quần thể vi khuẩn sống trong khối u thay đổi so với quần thể vi khuẩn được tìm thấy ở chuột không được biến đổi gen. Những thay đổi vi sinh vật này có liên quan đến sự hiện diện của nhiều tế bào miễn dịch hơn, chẳng hạn như tế bào T, trong khối u.

Nhưng vi khuẩn không phải là thứ duy nhất liên quan đến những thay đổi tế bào miễn dịch này trong các khối u. Họ cho thấy việc tắt collagen bất thường cũng chặn tín hiệu của các tế bào ung thư trực tiếp cản trở các tế bào miễn dịch, cho phép các tế bào T tràn vào môi trường vi mô khối u hiện thân thiện hơn.

Kết quả là, những con chuột có khối u không thể tạo ra collagen bất thường sống lâu hơn khi được điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, một loại liệu pháp miễn dịch, so với những con chuột có khối u có thể tạo ra homotrimer.

Khai thác một lỗ hổng tiềm năng

Tiến sĩ Kalluri cho biết: “Việc tạo ra homotrimer này [có thể] là một sự kiện rất sớm trong hành trình của tế bào ung thư. “Nhưng cần phải làm nhiều việc hơn nữa để kết nối các dấu chấm [về cách thức điều này xảy ra],” ông nói thêm.

Ông giải thích, đột biến trong gen gây ung thư có tên là KRAS , hiện diện trong hầu hết các khối u tuyến tụy, có thể gây ra sự ngừng sản xuất chuỗi collagen α2 bình thường ban đầu, nhưng cần nghiên cứu thêm để xác định xem đây có phải là trường hợp hay không.

Bất chấp những sự kiện ban đầu dẫn đến sự tích tụ collagen bất thường này, Tiến sĩ Kalluri và nhóm của ông hiện đang xem xét liệu nó có thể là mục tiêu cho các phương pháp điều trị ung thư mới ở người hay không.

Một chiến lược mà họ đang khám phá là phát triển các loại thuốc có thể vô hiệu hóa integrin α3β1, vốn có khả năng ngăn chặn tín hiệu tăng trưởng bất thường ngay cả khi có sự hiện diện của homotrimer collagen.

Tiến sĩ Ault giải thích rằng việc kết hợp một chiến lược như vậy với các phương pháp điều trị khác có tiềm năng. Bà giải thích: Mặc dù ngăn chặn hoạt động của collagen bất thường có thể không tiêu diệt được tế bào ung thư, nhưng nó có thể khiến chúng nhạy cảm hơn với hóa trị hoặc liệu pháp miễn dịch.

Các nhà nghiên cứu cũng muốn thiết kế các tế bào CAR T có thể liên kết với collagen bất thường. Tiến sĩ Kalluri giải thích vì loại collagen này chỉ được tìm thấy trong và xung quanh các tế bào ung thư, nên “điều đó có thể hướng [các tế bào T như vậy] đến các tế bào ung thư chứ không phải bất kỳ nơi nào khác”.

Ông nói thêm: “Chúng tôi cũng muốn hiểu liệu [collagen] này là duy nhất đối với bệnh ung thư tuyến tụy hay liệu nó có được tìm thấy trong các bệnh ung thư khác hay không”. Ông giải thích, các kết quả ban đầu từ phòng thí nghiệm của ông cho thấy rằng homotrimer cũng có thể được tìm thấy trong các tế bào ung thư phổi, ruột kết và đầu và cổ, mở rộng nhóm các loại ung thư tiềm năng có thể được nhắm mục tiêu bằng phương pháp như vậy.

Ông nói: “Nhưng để hiểu mức độ phổ biến của [collagen] này, chúng ta vẫn cần phải làm nhiều việc hơn nữa.