Đối với một số người mắc bệnh ung thư máu ác tính, chẳng hạn như một số loại bệnh bạch cầu, phương pháp điều trị được gọi là cấy ghép tế bào gốc dị loại có thể mang lại kết quả mong muốn nhất trong điều trị ung thư: chữa khỏi bệnh.

Nhưng đôi khi, quy trình này dẫn đến tình trạng suy nhược, lâu dài được gọi là bệnh mảnh ghép chống lại vật chủ (GVHD). GVHD xảy ra khi các tế bào miễn dịch từ người hiến tặng được cung cấp cùng với các tế bào gốc trong quá trình cấy ghép tấn công các mô khỏe mạnh trong cơ thể người nhận cùng với các tế bào ung thư.

Một nghiên cứu mới báo cáo những gì có thể là một cách để ngăn ngừa GVHD mãn tính sau khi cấy ghép tế bào gốc: bằng cách loại bỏ các tế bào miễn dịch gọi là tế bào T ngây thơ khỏi các tế bào được hiến tặng trước khi chúng được cấy ghép. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng điều này làm giảm đáng kể nguy cơ mắc bệnh GVHD mãn tính ở những người tham gia nghiên cứu mà không có bất kỳ sự gia tăng rõ ràng nào về khả năng tái phát của họ.

Marie Bleakley, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư Fred Hutchinson, người đứng đầu nghiên cứu, giải thích: “Đó là một chiến lược dường như đạt được điểm hấp dẫn” giữa việc duy trì việc cung cấp các tế bào miễn dịch có lợi và ngăn ngừa GVHD mãn tính.

Trong ba thử nghiệm lâm sàng nhỏ, chỉ 7% trong số 138 bệnh nhân được cấy ghép tế bào T ngây thơ đã cạn kiệt phát triển GVHD mãn tính, so với hơn 40% của một nhóm bệnh nhân tương tự đã được cấy ghép tiêu chuẩn tại cùng một trung tâm ung thư trong quá khứ . Trong số các trường hợp GVHD mãn tính đã phát triển ở những bệnh nhân được cấy ghép thử nghiệm, không có trường hợp nào nghiêm trọng.

Kết quả từ các thử nghiệm đã được công bố cùng nhau vào ngày 10 tháng 1 trên Tạp chí Ung thư lâm sàng .

Tất cả các thử nghiệm đều là thử nghiệm giai đoạn 2 không ngẫu nhiên, nghĩa là tất cả những người tham gia đều được điều trị thử nghiệm. Tiến sĩ Bleakley và các đồng nghiệp của cô hiện đang thực hiện hai nghiên cứu ngẫu nhiên để xác nhận những kết quả ban đầu này.

Steven Pavletic, MD, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, giải thích rằng các nghiên cứu ngẫu nhiên là cần thiết trước khi có thể áp dụng các thay đổi đối với chế độ cấy ghép tiêu chuẩn. Ông nói: “Nhưng nếu chúng ta có thể thực hiện cấy ghép đồng loại mà không có bệnh nhân mắc GVHD [mãn tính] thì đó là điều rất lớn.

Ghép tế bào gốc: Liệu pháp miễn dịch ung thư ban đầu

Ung thư máu phát sinh từ các tế bào gốc trong tủy xương tạo ra các tế bào máu của cơ thể, bao gồm các tế bào bạch cầu cần thiết để chống nhiễm trùng. Là một phần của điều trị đối với một số loại ung thư máu ác tính, mọi người có thể được ghép tế bào gốc dị loại.

Thủ tục này phá hủy tủy xương, nơi các tế bào gốc cư trú, với hóa trị liệu liều cao và đôi khi là xạ trị. Sau đó, bệnh nhân được truyền các tế bào gốc khỏe mạnh từ một người hiến tặng, thường là một thành viên trong gia đình, phù hợp để giảm thiểu rủi ro thải ghép và GVHD.

Những tế bào gốc này di chuyển đến tủy xương và theo thời gian, cung cấp cho bệnh nhân các tế bào máu hoàn toàn mới. Ngoài ra, các tế bào miễn dịch được truyền cùng với các tế bào gốc hy vọng sẽ nhận ra và tiêu diệt bất kỳ tế bào ung thư nào còn sót lại trong cơ thể, một hiện tượng được gọi là hiệu ứng ghép chống lại bệnh bạch cầu.

Tiến sĩ Pavletic cho biết: “Ghép tế bào gốc dị loại là một hình thức trị liệu miễn dịch ung thư. “Nó đã tồn tại hơn 50 năm, nhưng nó thực sự là tiền thân của [những thứ như] liệu pháp tế bào T CAR mà chúng ta có ngày nay.”

Tế bào T là một trong nhiều loại tế bào miễn dịch có thể tấn công tế bào ung thư. Nhưng có một số tập hợp con của các tế bào T. Các tế bào T ngây thơ chưa bao giờ gặp phải một kháng nguyên—một loại protein hoặc phân tử khác có thể gây ra phản ứng miễn dịch. Vì những lý do chưa được hiểu đầy đủ, chúng có nhiều khả năng phản ứng với các tế bào khỏe mạnh ở người được cấy ghép.

Nếu các tế bào miễn dịch tấn công và làm hỏng các mô khỏe mạnh đó, GVHD có thể xảy ra. GVHD có thể phát triển trong vòng vài tháng sau khi cấy ghép, được gọi là GVHD cấp tính. Các cơ quan thường bị tổn thương nhất trong GVHD cấp tính là da, gan và ruột.

Đối với một số người, GVHD cấp tính có thể giải quyết bằng cách sử dụng thuốc ức chế miễn dịch. Tiến sĩ Bleakley giải thích GVHD phát triển muộn hơn và có một số đặc điểm riêng biệt — bao gồm những thay đổi cụ thể đối với da, miệng, mắt và khớp — được coi là GVHD mãn tính.

Tiến sĩ Bleakley cho biết: “ GVHD mãn tính thường là một tình trạng thực sự nghiêm trọng và có thể kéo dài hàng tháng đến hàng năm. “Đó là nguyên nhân chính gây ra khuyết tật và bệnh mãn tính ở những người được cấy ghép [tế bào gốc],” cô nói thêm. Ở một số người, tình trạng này có thể gây tử vong.

Và nếu ai đó phát triển GVHD mãn tính, họ có thể cần phải dùng thuốc ức chế hệ thống miễn dịch của họ trong nhiều năm.

Thuốc ức chế miễn dịch có thể có tác dụng phụ và làm tăng nguy cơ nhiễm trùng của người bệnh. Tiến sĩ Bleakley giải thích rằng chúng cũng có thể gây ra vấn đề nếu ung thư tái phát. Mọi người thường không thể nhận được các liệu pháp miễn dịch như tế bào CAR T khi đang dùng các loại thuốc này, nhưng họ không thể ngừng dùng chúng mà không có nguy cơ bệnh GVHD của họ trở nên tồi tệ hơn. “Sau đó, chúng tôi đang ở một vị trí Catch-22,” cô nói.

Sự suy giảm tế bào T được nhắm mục tiêu: Chỉ loại bỏ các tế bào T ngây thơ

Các nhà nghiên cứu trước đây đã cố gắng loại bỏ tất cả các tế bào T khỏi các tế bào được hiến tặng trước khi cấy ghép, một chiến lược được gọi là làm cạn kiệt tế bào T. Nhưng không phải tất cả các tế bào T đều được tạo ra như nhau. Ví dụ, nếu không có các tế bào T ghi nhớ, vốn đã tiếp xúc trước đó và có thể ghi nhớ các mầm bệnh cụ thể, nhiều người đã bị nhiễm trùng nặng hoặc tử vong sau khi cấy ghép.

Warren Shlomchik, MD, giám đốc bộ phận Cấy ghép tế bào gốc tạo máu và Liệu pháp tế bào tại Trung tâm Ung thư UPMC Hillman ở Pittsburgh, điều tra viên cấp cao của nghiên cứu giải thích, ý tưởng chỉ loại bỏ các tế bào T ngây thơ đã xuất hiện gần hai thập kỷ trước.

Vào thời điểm đó, khi đang làm việc tại Đại học Yale, Tiến sĩ Shlomchik và các đồng nghiệp của ông đã xem xét sự khác biệt giữa sự đóng góp của tế bào T ngây thơ và trí nhớ đối với GHVD. Ông nói: “Khi chúng tôi nhận ra rằng các tế bào bộ nhớ gây ra ít GVHD hơn, chúng tôi đã nhìn thấy cơ hội để chuyển [phát hiện đó] từ băng ghế sang đầu giường.

Để lấy các loại tế bào T cụ thể ra khỏi mảnh ghép của người hiến tặng, họ đã điều chỉnh một kỹ thuật trong phòng thí nghiệm để tách các tế bào sử dụng các kháng thể kết hợp với các hạt sắt siêu nhỏ. Các kháng thể được thiết kế để liên kết với các protein chỉ có trên các loại tế bào T cụ thể. Máu của người hiến tặng sau đó được truyền qua một nam châm, nam châm này sẽ bám vào các hạt sắt, chỉ loại bỏ các tế bào T không mong muốn khỏi mảnh ghép.

Nhóm của ông nhanh chóng nhận thấy tiềm năng của kỹ thuật này khi được sử dụng trong phòng khám. Năm 2005, họ tham gia chương trình Tiếp cận nhanh với Phát triển Can thiệp (RAID) của NCI, chương trình được thiết kế để biến các ý tưởng từ nghiên cứu cơ bản thành các phương pháp điều trị có thể kiểm chứng.

Sau đó, họ hợp tác với Fred Hutchinson, công ty có một trong những chương trình cấy ghép tế bào gốc lớn nhất ở Hoa Kỳ, và mời một đối tác là công ty công nghệ sinh học tham gia sản xuất một sản phẩm cần thiết cho phương pháp làm cạn kiệt tế bào T chọn lọc.

Trong thập kỷ tiếp theo, nhóm lâm sàng tại Fred Hutchinson đã thử nghiệm chiến lược này trong ba thử nghiệm giai đoạn đầu. Họ bắt đầu sử dụng hóa trị và xạ trị liều cao trước khi cấy ghép—được gọi là chế độ điều hòa—điều này hạn chế sự tham gia của những người trẻ hơn, khỏe mạnh hơn.

Theo thời gian, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các chế độ điều hòa ít chuyên sâu hơn cũng có thể được sử dụng. Điều này cho phép nhóm tăng giới hạn độ tuổi tham gia từ 55 lên 60 tuổi cho thử nghiệm thứ ba.

Từ năm 2009 đến năm 2020, 138 người mắc bệnh bạch cầu cấp tính đã được cấy ghép tế bào T ngây thơ – đã cạn kiệt. Tất cả những người tham gia cũng nhận được các loại thuốc tiêu chuẩn được cung cấp ngay sau khi cấy ghép để ngăn chặn GVHD. Vào thời điểm kết quả được công bố, những người tham gia nghiên cứu còn sống sót đã được theo dõi trong thời gian trung bình là 4 năm.

Đối đầu với tiêu chuẩn chăm sóc

Gần ba phần tư số người tham gia đã phát triển GVHD cấp tính nhẹ, chủ yếu ảnh hưởng đến đường tiêu hóa trên. Những người tham gia phát triển GVHD cấp tính ít có khả năng bị ung thư tái phát hoặc tử vong, điều mà Tiến sĩ Bleakley cho là do hiệu ứng mảnh ghép so với bệnh bạch cầu.

Trong số 7% người tham gia mắc bệnh GVHD mãn tính, trong hầu hết các trường hợp, các triệu chứng đều nhẹ và không có trường hợp nào nghiêm trọng. Để so sánh, từ 42% đến 45% những người trước đây đã được cấy ghép tế bào gốc tiêu chuẩn tại Fred Hutchinson đã phát triển GVHD mãn tính.

Khoảng hơn 20% những người tham gia được cấy ghép tế bào T ngây thơ – đã cạn kiệt đã bị ung thư tái phát, tương tự như những gì đã thấy trong các nhóm so sánh lịch sử. Tiến sĩ Bleakley giải thích, điều này và tỷ lệ sống sót tương tự so với những người được cấy ghép tiêu chuẩn, cho thấy hiệu ứng mảnh ghép chống lại bệnh bạch cầu không bị tổn hại khi loại bỏ các tế bào T ngây thơ.

Hai thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ—một ở người lớn và một ở trẻ em—hiện đang so sánh trực tiếp tỷ lệ mắc bệnh GVHD mãn tính ở những người được chỉ định ngẫu nhiên để nhận một trong ba loại cấy ghép: cấy ghép đã cạn kiệt tế bào T ngây thơ, cấy ghép tiêu chuẩn hoặc một loại cấy ghép mà gần đây đã được sử dụng rộng rãi hơn. Bệnh nhân nhận loại cuối cùng này sẽ nhận được thuốc hóa trị cyclophosphamide ngay sau khi cấy ghép, có thể ngăn chặn các tế bào T có khả năng tấn công các mô của người nhận.

Ngoài mục tiêu giảm tỷ lệ GVHD mãn tính bằng các ca cấy ghép thiếu tế bào T ngây thơ, “chúng tôi [cũng] muốn tỷ lệ sống sót cao và tỷ lệ tái phát thấp,” cô ấy tiếp tục. “Những gì chúng tôi đã phát triển có thực sự tốt hơn tiêu chuẩn chăm sóc không? Chúng tôi nghĩ vậy, nhưng chúng tôi không thể biết cho đến khi chúng tôi thực sự thực hiện các thử nghiệm ngẫu nhiên.”

Các thử nghiệm đang diễn ra cũng sẽ xác định liệu phương pháp làm cạn kiệt các tế bào T ngây thơ này có thể được nhân rộng ở các bệnh viện khác hay không. Tiến sĩ Bleakley giải thích: “Kinh nghiệm ban đầu trong thử nghiệm ở trẻ em cho thấy tính khả thi trong việc nhân rộng kỹ thuật này rất đáng khích lệ.

Cô ấy nói: “Chúng tôi đã đào tạo nửa tá trung tâm khác và họ đang nhận được kết quả thực sự tốt đẹp đối với sự suy giảm tế bào T ngây thơ [cho đến nay].

Tiến sĩ Pavletic cho biết, nếu kết quả từ các thử nghiệm đang diễn ra như mong đợi, thì kỹ thuật mới cũng sẽ cần được thử nghiệm ở người lớn tuổi. Tất cả những người tham gia các thử nghiệm ngẫu nhiên đang diễn ra đều ở độ tuổi từ 60 trở xuống, nhưng “khoảng 80% bệnh ung thư [máu] xảy ra ở những bệnh nhân trên 60 tuổi,” ông giải thích. Ông cho biết thêm, hiện nay, cấy ghép tế bào gốc hiếm khi được sử dụng cho những người trên 75 tuổi.

Tiến sĩ Bleakley cho biết nhóm Fred Hutchinson đã bắt đầu thử nghiệm sự kết hợp giữa chế độ điều trị ít chuyên sâu hơn được sử dụng cho bệnh nhân lớn tuổi và sự suy giảm tế bào T ngây thơ như một phần của nghiên cứu được công bố gần đây.

Cô ấy giải thích, khi cô ấy và các đồng nghiệp của mình lần đầu tiên bắt đầu những thử nghiệm này, họ không chắc liệu chế độ điều trị chuyên sâu có phải là điều kiện tiên quyết để cấy ghép hoạt động hay không — nghĩa là, cư trú trong tủy xương và bắt đầu tạo ra các tế bào máu khỏe mạnh, được gọi là cấy ghép .

“Nhưng trong thử nghiệm gần đây nhất, chúng tôi có một nửa số bệnh nhân được áp dụng chế độ điều hòa ít chuyên sâu hơn và quá trình cấy ghép của họ vẫn ổn. Vì vậy, chúng tôi nghĩ rằng chúng tôi có thể giảm bớt [cường độ hơn nữa],” cô ấy nói.