Một công cụ tính toán mới có thể giúp mở rộng số lượng đột biến đã biết trong các tế bào ung thư có thể được nhắm mục tiêu bằng các loại thuốc mới hoặc hiện có.

Các nhà nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng công cụ có tên HotSpot3D, cho phép họ mô hình hóa cách đột biến gen thay đổi cách thức hoạt động của các protein và tương tác với nhau để có khả năng gây ung thư. Nó cũng giúp họ xác định hơn 800 đột biến mới có khả năng được nhắm mục tiêu bằng các loại thuốc hiện có.

Nhóm nghiên cứu đã phát triển HotSpot3D, đứng đầu là Tiến sĩ Li Ding và Feng Chen, Tiến sĩ, của Đại học Washington ở St. Louis, đã công bố kết quả từ thử nghiệm quy mô lớn đầu tiên này của công cụ tính toán vào ngày 13 tháng 6 năm Di truyền học tự nhiên .

Hướng dẫn 2-D, Chức năng 3-D

DNA cung cấp cho các tế bào một bộ hướng dẫn tuyến tính để sản xuất protein. Nhưng khi các tế bào sử dụng các hướng dẫn đó để tạo ra protein, những protein đó sẽ tự nhiên gấp lại thành các cấu trúc 3 chiều phức tạp, quy định cách chúng hoạt động.

Các đột biến trong DNA cách xa nhau theo tuyến tính (nghĩa là cách xa nhau trên chuỗi DNA) có thể mã hóa các đoạn protein nằm gần nhau—và có khả năng ảnh hưởng đến cách thức hoạt động của từng loại—một khi protein đó đã gấp lại thành cấu trúc hoạt động của nó. Những thay đổi về cấu trúc do đột biến cũng có thể làm thay đổi cách protein tương tác với các protein khác hoặc các phân tử nhỏ kiểm soát hoạt động của chúng. Ví dụ, làm cho một protein không thể liên kết với thụ thể tế bào bình thường hoặc các chất điều chỉnh phân tử của nó có thể gây ra lỗi truyền tín hiệu trong một lộ trình phân tử, cuối cùng dẫn đến sự phân chia tế bào không kiểm soát được và phát triển khối u.

Các công cụ phân tích một số khía cạnh về tác động của đột biến gen đối với cấu trúc protein đã có sẵn. Nhưng trong khi giải trình tự các mẫu u nguyên bào thần kinh đệm cho The Cancer Genome Atlas (TCGA), Drs. Ding và Chen nhận ra nhu cầu cấp thiết phải phát triển các công cụ tiên tiến hơn cho nghiên cứu của họ.

Tiến sĩ Ding cho biết: “Chúng tôi thực sự muốn hiểu cách các đột biến tương tác với nhau và quan trọng hơn, chúng tôi muốn hiểu cách các đột biến tương tác với thuốc.

Vì vậy, trong một dự án kéo dài gần 10 năm thực hiện, nhóm nghiên cứu đã lập trình HotSpot3D để ánh xạ dữ liệu đột biến gen từ TCGA sang hai nguồn tài nguyên mở, lớn giúp lập danh mục cấu trúc protein. HotSpot3D sử dụng các tài nguyên này để mô hình hóa cách đột biến gen có thể ảnh hưởng đến ba loại tương tác protein khác nhau: nội phân tử (giữa các mảnh của một protein), liên phân tử (giữa hai hoặc nhiều protein) và protein-thuốc (giữa protein và thuốc được thiết kế để ức chế hoặc tăng hoạt động của protein đó).

Tiến sĩ Chen cho biết: “Trong dữ liệu giải trình tự, bạn có xu hướng có một số lượng lớn các biến thể [DNA] mà bạn phát hiện ra trong các mẫu ung thư. cho bệnh ung thư.” Ông giải thích: Bằng cách chỉ ra những biến thể nào thực sự có thể thay đổi cách protein gấp nếp và hoạt động, HotSpot3D có thể giúp thu hẹp một tập hợp con các đột biến ứng cử viên để phân tích thêm.

Tăng tốc quá trình sắp xếp

Trong bài báo về Di truyền học Tự nhiên , các nhà nghiên cứu đã áp dụng HotSpot3D cho hơn 4.400 mẫu khối u được giải trình tự bằng TCGA. Những mẫu này bao gồm khoảng nửa triệu đột biến ở 19 loại khối u. Phần mềm đã xác định hơn 6.000 tương tác nội phân tử và liên phân tử do đột biến, một số hiếm gặp, có ý nghĩa tiềm ẩn đối với sự phát triển ung thư.

Bằng cách so sánh các tương tác giữa thuốc và protein, HotSpot3D cũng đã xác định được hơn 800 đột biến có khả năng được nhắm mục tiêu bằng các liệu pháp hiện có, chẳng hạn như các loại thuốc ức chế protein có tên BRAF. Nhiều loại thuốc mà HotSpot3D dự đoán có thể liên kết với cấu trúc protein bị thay đổi do đột biến không phải là chất chống ung thư truyền thống mà là các loại thuốc khác, bao gồm chất chống viêm, thuốc chẹn kênh canxi và thuốc chống co giật.

Trong các thí nghiệm chứng minh khái niệm trong phòng thí nghiệm, các nhà nghiên cứu đã xác thực nhiều đột biến mà HotSpot3D dự đoán sẽ ảnh hưởng đến một loại protein có tên là EGFR, một tác nhân gây ra một số loại ung thư. Trong các dòng tế bào, một số đột biến có liên quan đến hoạt động của EGFR cao hơn bình thường, mặc dù chúng nằm cách xa gen EGFR trong DNA.

Jacqueline Milne, Ph.D., người đứng đầu nhận xét: Bất kỳ kết quả nào từ HotSpot3D đều cần được xác thực bằng thực nghiệm, nhưng phần mềm này có khả năng giúp các nhà nghiên cứu nhanh chóng sắp xếp một số lượng lớn các đột biến được tìm thấy trong bất kỳ khối u cụ thể nào và tìm ra một khu vực của bộ gen để nghiên cứu thêm. của Lõi Kính hiển vi Điện tử tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI.

Các tác giả viết rằng loại phân tích thuốc đột biến này có thể được sử dụng để phát triển các phác đồ điều trị cá nhân hóa, bao gồm các phác đồ điều trị các bệnh khác ngoài ung thư. Họ cũng có thể hướng dẫn các nhà nghiên cứu quan tâm đến việc tái sử dụng các loại thuốc hiện có đã được FDA chấp thuận, Tiến sĩ Milne nói thêm.

Tiến sĩ kết luận: Các loại thuốc nhắm mục tiêu sẽ không tồn tại đối với nhiều đột biến được xác định bằng HotSpot3D, nhưng nếu các cụm đột biến từ các khối u khác nhau đều ánh xạ tới một không gian ba chiều trong một loại protein cụ thể, thì các nhà phát triển thuốc có thể rất quan tâm đến việc xem xét kỹ hơn khu vực đó. .Milne.