Một nghiên cứu mới trên chuột đề xuất hai cách khác nhau để khắc phục tình trạng kháng thuốc – và cải thiện hiệu quả của – các loại thuốc điều trị ung thư nhắm mục tiêu được gọi là chất ức chế PI3K. Các nhà nghiên cứu cho thấy khả năng kháng các loại thuốc này dường như là do sự gia tăng insulin, một loại hormone điều chỉnh glucose và đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh tiểu đường.

Trong nghiên cứu, những con chuột được cho dùng chất ức chế PI3K cùng với chế độ ăn nhiều chất béo (ketogen) hoặc một loại thuốc tiểu đường thường được sử dụng có khối u co lại nhiều hơn so với những con chuột chỉ dùng thuốc ung thư.

Kết quả của nghiên cứu do NCI tài trợ đã được báo cáo trên tạp chí Nature vào ngày 4 tháng 7.

Nghiên cứu “rất quan trọng vì nó cho thấy sự phức tạp của việc nhắm mục tiêu PI3K cho các liệu pháp điều trị ung thư và giải thích tại sao các chất ức chế PI3K có thể gây ra các phản ứng khác nhau trong các thử nghiệm lâm sàng,” Rihab Yassin, Ph.D., thuộc Chi nhánh Sinh học Tế bào Ung thư thuộc Khoa Ung thư của NCI cho biết. Sinh vật học.

Tiến sĩ Yassin cho biết thêm: “Các phát hiện cũng cho thấy rằng khả năng kháng thuốc ức chế PI3K ở nhiều khối u có thể bị vô hiệu hóa bằng các biện pháp can thiệp bằng chế độ ăn uống hoặc thuốc”.

Nhắm mục tiêu một trình điều khiển tăng trưởng và chuyển hóa ung thư                                                       

Tác giả chính của nghiên cứu, Lewis C. Cantley, Ph.D., của Weill Cornell Medicine, đã phát hiện ra enzyme PI3K khoảng 30 năm trước và cho thấy nó là nguyên nhân gây ra nhiều bệnh ung thư. Trên thực tế, đột biến gen làm tăng hoạt động PI3K là một trong những biến đổi gen thường gặp nhất trong bệnh ung thư.

Khoảng năm 1990, Tiến sĩ Cantley phát hiện ra rằng PI3K kích thích các tế bào hấp thụ glucose để đáp ứng với insulin. Các tế bào ung thư thường tăng kích hoạt PI3K vì chúng dựa vào quá trình chuyển hóa glucose bất thường để tăng trưởng nhanh, nghĩa là chúng sử dụng nhiều glucose hơn để nhanh chóng tạo ra các khối protein và DNA của tế bào.

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm đã phê duyệt hai chất ức chế PI3K để điều trị bệnh bạch cầu và ung thư hạch. Nhưng trong các thử nghiệm lâm sàng trên những người mắc bệnh ung thư rắn, chất ức chế PI3K đã không được chứng minh là giúp cải thiện thời gian sống của con người, thúc đẩy các nhà nghiên cứu điều tra lý do tại sao điều này xảy ra.

Kháng thuốc thông qua vòng phản hồi

Hiểu và khắc phục tình trạng kháng thuốc tiếp tục là một thách thức lớn đối với các nhà nghiên cứu ung thư. Ở một dạng kháng thuốc, một loại thuốc trị ung thư gây ra các tác dụng sinh học chống lại cách thức hoạt động của thuốc để tiêu diệt tế bào ung thư—tức là cơ chế hoạt động của nó.

Các thử nghiệm lâm sàng ban đầu về chất ức chế PI3K đã chứng minh rằng những loại thuốc này có thể làm tăng lượng đường trong máu của bệnh nhân. Tiến sĩ Cantley và các đồng nghiệp của ông muốn xem liệu lượng glucose tăng đột biến này có tạo ra một vòng phản hồi ngăn chặn hoạt động của các chất ức chế PI3K và gây ra tình trạng kháng thuốc hay không.

Đó chính xác là những gì họ tìm thấy. Trong các mô hình ung thư trên chuột, họ xác nhận rằng chất ức chế PI3K làm tăng lượng đường trong máu bằng cách ngăn chặn khả năng hấp thụ glucose của tế bào. Khi mức glucose tăng lên, cơ thể sẽ giải phóng insulin từ tuyến tụy để kiểm soát mức glucose. Các nhà nghiên cứu cho thấy, sự gia tăng insulin khiến tế bào ung thư lấn át chất ức chế PI3K và kích hoạt vòng tín hiệu PI3K hỗ trợ sự sống và phát triển của tế bào ung thư.

Cải thiện đáp ứng với các chất ức chế PI3K bằng chế độ ăn kiêng, thuốc trị tiểu đường

Sau đó, các nhà nghiên cứu quyết định kiểm tra xem liệu việc ngăn chặn phản hồi insulin bằng cách giảm nồng độ glucose và insulin trong máu có thể cải thiện hiệu quả của thuốc ức chế PI3K hay không.

Họ đã nghiên cứu sự ức chế PI3K kết hợp với chế độ ăn ketogenic, bao gồm chủ yếu là chất béo, một lượng protein vừa phải và rất ít carbohydrate.

Tiến sĩ Cantley giải thích: “[Chế độ ăn kiêng] này buộc cơ thể đốt cháy chất béo và giữ cho trọng lượng cơ thể, mức glucose và mức insulin thấp.

Các thí nghiệm trên các mô hình khối u ở chuột khác nhau—bao gồm ung thư tuyến tụy, bàng quang, nội mạc tử cung và ung thư vú—cho thấy rằng việc cho chuột ăn chế độ ăn ketogenic đã cải thiện phản ứng của chúng với các chất ức chế PI3K và giảm sự phát triển của khối u. Các nhà nghiên cứu viết rằng hiệu quả được cải thiện có thể là do giảm insulin và khả năng kích hoạt lại PI3K trong các tế bào khối u. Tiến sĩ Cantley cũng nhấn mạnh rằng, không giống như những gì đã thấy với một số liệu pháp điều trị ung thư kết hợp khác, việc sử dụng chế độ ăn ketogen với chất ức chế PI3K dường như không gây ra bất kỳ tác dụng phụ nào ở chuột.

Các nhà nghiên cứu viết: “Chỉ riêng chế độ ăn ketogen đã “có những tác động khác nhau” trong các mô hình khối u khác nhau được sử dụng trong nghiên cứu, “chỉ ra rằng bản thân những thay đổi trong chế độ ăn uống không đủ để gây ra các phản ứng của khối u được quan sát thấy.” Trên thực tế, trong một mô hình chuột mắc bệnh bạch cầu, chế độ ăn kiêng dường như đẩy nhanh quá trình phát triển ung thư.

Các nhà nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc cho chuột dùng insulin sau khi điều trị bằng thuốc ức chế PI3K đã làm mất tác dụng của chế độ ăn ketogen và khiến các khối u bắt đầu phát triển.

Tiến sĩ Cantley lưu ý rằng cần có nhiều nghiên cứu hơn để hiểu tác động của chế độ ăn uống đối với sự tiến triển của bệnh ung thư và đáp ứng với điều trị. Tuy nhiên, ông cho rằng những phát hiện này cho thấy chế độ ăn ketogenic có thể giúp ích cho một số bệnh nhân ung thư đang được điều trị bằng thuốc ức chế PI3K.

Tiến sĩ Cantley cho biết những phát hiện trong mô hình chuột về bệnh ung thư tuyến tụy đặc biệt hấp dẫn.

Ông nói: “Chúng tôi [chưa] bao giờ quan sát thấy phản ứng với chất ức chế PI3K trong mô hình chuột mắc bệnh ung thư tuyến tụy, vì loại ung thư này hiếm khi có đột biến PI3K. Tuy nhiên, khi những con chuột được áp dụng chế độ ăn ketogen kết hợp với chất ức chế PI3K, khối u của chúng đã giảm đáng kể.

Ngoài những thay đổi về chế độ ăn uống, nhóm của Tiến sĩ Cantley cũng kiểm tra xem liệu hai loại thuốc hạ đường huyết thường được sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường, metformin và thuốc ức chế SGLT2, có thể phá vỡ vòng phản hồi insulin liên quan đến PI3K hay không.

Cho chuột dùng metformin trước khi điều trị bằng thuốc ức chế PI3K không làm giảm đáng kể lượng đường trong máu và insulin hoặc ngăn chặn tín hiệu PI3K. Mặt khác, các chất ức chế SGLT2 đã ngăn chặn phản hồi insulin và kích hoạt lại PI3K.

Tiến sĩ Cantley giải thích: Thuốc ức chế SGLT2 hoạt động theo cách khác với các loại thuốc trị tiểu đường khác và đặc biệt hiệu quả trong việc giảm lượng đường và insulin. Đó có thể là lý do tại sao chúng thành công hơn metformin trong việc ngăn chặn sự phát triển của khối u khi kết hợp với các chất ức chế PI3K trong nghiên cứu này, ông nói thêm.

Tuy nhiên, phương pháp hiệu quả nhất để giảm nồng độ insulin của những con chuột trong nghiên cứu là chế độ ăn ketogen. Do đó, Tiến sĩ Cantley cho biết ông đang khám phá một thử nghiệm lâm sàng với các công ty dược phẩm để điều tra việc kết hợp chế độ ăn ketogenic với chất ức chế PI3K ở bệnh nhân ung thư hạch hoặc ung thư nội mạc tử cung.