Liệu pháp miễn dịch ung thư dựa vào việc đưa các tế bào T—sát thủ chính của hệ thống miễn dịch đối với các tế bào bị nhiễm bệnh và bị bệnh—để tấn công và tiêu diệt các tế bào khối u. Nhưng có một trở ngại quan trọng đối với liệu pháp miễn dịch: khả năng tiêu diệt tế bào T có thể mất dần, một hiện tượng thường được gọi là cạn kiệt.

Các nhóm nghiên cứu từ khắp nơi trên thế giới hiện đã xác định được một số protein dường như đóng vai trò trung tâm trong việc biến đổi các tế bào T từ những kẻ hủy diệt mạnh mẽ thành những kẻ ngoài cuộc cạn kiệt với khả năng hạn chế gây hại cho các tế bào ung thư.

Một loạt các nghiên cứu gần đây — bao gồm ba nghiên cứu được công bố vào ngày 17 tháng 6 trên tạp chí Nature và một nghiên cứu ban đầu được công bố vào ngày 31 tháng 5 trên PNAS — phần lớn tập trung vào một loại protein cụ thể, một yếu tố phiên mã có tên là TOX. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu nhấn mạnh rằng TOX không phải là một con sói đơn độc. Nó hoạt động với một số nhân tố phiên mã khác—có chức năng chính là giúp bật và tắt gen—để sắp xếp “chương trình” cạn kiệt trong các tế bào T.

Phần lớn nghiên cứu liên quan đến công việc được thực hiện trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và mô hình chuột, vì vậy cần nhiều nghiên cứu hơn để hiểu rõ hơn về mức độ mà TOX và các protein khác này ảnh hưởng đến sự cạn kiệt tế bào T ở những người bị ung thư, John Wherry, Ph.D., cho biết. giám đốc Viện Miễn dịch học tại Đại học Pennsylvania, người đứng đầu một trong những nghiên cứu về Tự nhiên .

Nhưng nếu các nghiên cứu bổ sung xác nhận vai trò của TOX và các yếu tố phiên mã khác trong việc kiểm soát sự cạn kiệt của tế bào T, thì nó có thể mở ra các chiến lược tiềm năng để tăng hiệu quả của các liệu pháp miễn dịch ung thư.

Với liệu pháp miễn dịch, “công việc của chúng tôi là chuyển hướng phản ứng miễn dịch,” ông nói. Hiểu được các sự kiện kiểm soát sự cạn kiệt của tế bào T “cho phép chúng tôi xử lý tốt hơn cách thực hiện điều đó.”

Một lĩnh vực nghiên cứu về nhu cầu

Tế bào T không chỉ có một hương vị. Có nhiều quần thể tế bào T khác nhau với các chức năng khác nhau, ngay cả trong tập hợp con được gọi là tế bào T gây độc tế bào, có nhiệm vụ chính là tiêu diệt các tế bào có vấn đề.

Ví dụ, các tế bào Effector T ngay lập tức tìm kiếm và tiêu diệt các mối đe dọa cụ thể, như tế bào bị nhiễm vi-rút hoặc tế bào khối u. Một số tế bào T tác động cuối cùng sẽ phát triển hoặc biệt hóa thành các tế bào T ghi nhớ, có thể tồn tại vĩnh viễn trong cơ thể để nhanh chóng được sắp xếp hợp lý nếu mối đe dọa tương tự xuất hiện trở lại.

Nhưng khi hệ thống miễn dịch buộc phải hoạt động trong thời gian dài, chẳng hạn như nhiễm vi-rút dai dẳng hoặc sự phát triển tiến triển của bệnh ung thư, các tế bào T tác động có thể hết hơi.

Một dấu hiệu nhận biết của các tế bào T cạn kiệt là sự xuất hiện ngày càng nhiều trên bề mặt của các protein điểm kiểm soát như PD-1 và CTLA-4, có thể khiến các tế bào T đó ngừng hoạt động. Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ngăn chặn các protein điểm kiểm soát này và khi làm như vậy, có thể tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại các khối u.

Nhưng các nghiên cứu đã gợi ý rằng việc ngăn chặn hoạt động của các protein điểm kiểm soát trong các tế bào T cạn kiệt không đạt được mục đích đó. Và điều đó quan trọng, bởi vì cái gọi là khối u nóng, những khối chứa đầy tế bào miễn dịch và do đó phải là ứng cử viên lý tưởng để đáp ứng với liệu pháp miễn dịch, “thường chứa đầy tế bào T đã cạn kiệt,” Tiến sĩ Wherry giải thích.

Vì vậy, nếu các nhà nghiên cứu sắp thành công trong việc tạo ra các phương pháp điều trị bằng liệu pháp miễn dịch như thuốc ức chế điểm kiểm soát hiệu quả hơn ở nhiều bệnh nhân hơn, thì các tế bào T cạn kiệt là “một quần thể tế bào T nổi bật mà chúng ta cần hiểu rõ hơn”.

Nghi phạm mới

Để tìm hiểu thêm về sự phát triển của sự cạn kiệt tế bào T, mỗi nghiên cứu trong số bốn nghiên cứu đã phân tích sự khác biệt về gen và protein được tìm thấy trong các tế bào T gây độc tế bào, sử dụng các thí nghiệm sao chép sự lây nhiễm vi-rút và sự phát triển khối u.

Tất cả các nhóm đều phát hiện ra rằng một trong những khác biệt lớn nhất trong biểu hiện đã được nhìn thấy với gen của TOX, gen này được biểu hiện nhất quán ở mức rất cao trong các tế bào T cạn kiệt nhưng ở mức rất thấp trong các tế bào T hiệu ứng và bộ nhớ.

Trong một nghiên cứu trên tạp chí Nature , một nhóm nghiên cứu do Andrea Schietinger, Tiến sĩ, từ Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering, dẫn đầu, đã chỉ ra rằng, trong các mô hình nhiễm vi-rút mới trong phòng thí nghiệm, nồng độ TOX vẫn ở mức thấp. Nhưng một khi tình trạng nhiễm trùng trở nên mãn tính hơn, nồng độ TOX tăng vọt và duy trì ở mức cao.

Trong một nghiên cứu khác của Nature , một nhóm do các nhà nghiên cứu từ Đại học Kỹ thuật Munich ở Đức và Bệnh viện Nghiên cứu Trẻ em St. Jude ở Tennessee dẫn đầu đã chỉ ra rằng TOX dường như rất cần thiết cho sự hình thành các tế bào T cạn kiệt.

Nhưng ít protein có thể hành động một mình. Và trong nghiên cứu PNAS , một nhóm nghiên cứu do Tiến sĩ Anjana Rao thuộc Viện Miễn dịch học La Jolla ở California dẫn đầu đã chỉ ra rằng có sự phụ thuộc lẫn nhau mạnh mẽ giữa TOX và một loại protein liên quan, TOX2, cũng như một số loại protein khác. các yếu tố phiên mã, bao gồm một họ gọi là NR4A, và một gọi là NFAT.

Trong một nghiên cứu trước đây, nhóm của Tiến sĩ Rao đã phát hiện ra rằng các yếu tố phiên mã NR4A được tìm thấy ở mức cao trong các tế bào T cạn kiệt. Trên thực tế, cô ấy nhấn mạnh, trong tất cả các nghiên cứu về các tế bào T cạn kiệt mà nhóm của cô ấy đã tham gia, các yếu tố phiên mã TOX, TOX2 và NR4A đều được thể hiện rõ ràng “lặp đi lặp lại”.

Điều gì gây ra sự kiệt sức?

Vậy làm thế nào để TOX và các yếu tố phiên mã khác gây ra kiệt sức?

Bằng chứng từ một số nghiên cứu chỉ ra các cơ chế biểu sinh—tức là, những thay đổi đối với cấu trúc của chất nhiễm sắc, cách đóng gói phân tử cho vật liệu di truyền trong nhân tế bào. Những thay đổi đó đã làm thay đổi khả năng tiếp cận của chất nhiễm sắc đối với các yếu tố phiên mã và các thành phần khác của bộ máy phiên mã. Việc các vùng nhất định của chất nhiễm sắc mở hay đóng có thể ảnh hưởng đến những protein cuối cùng được sản xuất trong tế bào và do đó, hành vi của tế bào.

Ví dụ, trong nghiên cứu do Penn dẫn đầu, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng TOX tương tác với một số enzyme cụ thể liên quan đến việc mở và đóng chất nhiễm sắc.

Thực tế là TOX ảnh hưởng đến chất nhiễm sắc theo cách này rất quan trọng từ góc độ biến những phát hiện này thành các phương pháp điều trị tiềm năng, Susan McCarthy, Ph.D., thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI cho biết.

Cô ấy nói: Các liệu pháp ảnh hưởng đến hành vi của các yếu tố phiên mã này là “cách bạn nghĩ về khả năng chuyển [tế bào T] sang một trạng thái khác.

Cải thiện liệu pháp miễn dịch?

Trên thực tế, một số nghiên cứu đã thử nghiệm điều gì sẽ xảy ra nếu họ loại bỏ TOX trong tế bào T.

Khi Tiến sĩ Schietinger và các đồng nghiệp của bà đưa các tế bào T được thiết kế để thiếu gen của TOX vào những con chuột có khối u, họ phát hiện ra rằng, còn lâu mới trở thành kẻ giết tế bào ung thư mạnh mẽ, các tế bào T đã chết.

Họ đã viết, những phát hiện này ủng hộ ý kiến cho rằng sự cạn kiệt của tế bào T không phải là sự thiếu sót của hệ thống miễn dịch, mà là một cơ chế tự bảo vệ sinh học. Tiến sĩ Schietinger cho biết trong một thông cáo báo chí rằng tình trạng kiệt sức xảy ra “có lý do,” để ngăn các tế bào [T] bị kích thích quá mức và chết đi.”

Tiến sĩ McCarthy đồng ý. Trên thực tế, cô ấy cho biết những phát hiện của nghiên cứu ủng hộ ý kiến cho rằng các tế bào T trở nên cạn kiệt “không chỉ là một giai đoạn hay hậu quả đáng tiếc.” Thay vào đó, các tế bào T cạn kiệt là “một dòng riêng biệt” của tế bào T vẫn có vai trò.

Trong khi đó, nhóm của Tiến sĩ Rao đã thực hiện một cách tiếp cận khác, chế tạo các tế bào CAR T để thiếu cả TOX và TOX2. Các tế bào CAR T mà họ sử dụng tương tự như hai liệu pháp đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt để điều trị bệnh bạch cầu và ung thư hạch.

Khi họ sử dụng các tế bào CAR T đã được thiết kế để điều trị cho những con chuột có khối u hắc tố đã hình thành, phương pháp điều trị này hiệu quả hơn nhiều so với các tế bào CAR T tiêu chuẩn hoặc những tế bào chỉ thiếu TOX hoặc TOX2.

Nhưng loại bỏ TOX và TOX2 có thể không phải là phương tiện duy nhất để đạt được mục đích cuối cùng, Tiến sĩ Rao nói. Trong nghiên cứu trước đây của nhóm cô ấy, các tế bào CAR T thiếu NR4A cũng hiệu quả hơn nhiều so với các tế bào CAR T không biến đổi trong cùng một mô hình u ác tính ở chuột.

Cô ấy nói: “Đó là một minh chứng mạnh mẽ về cách [loại bỏ] một yếu tố phiên mã khác có thể thực hiện gần như chính xác điều tương tự.

Tiến sĩ McCarthy cho biết, từ quan điểm thực tế, việc phát triển các loại thuốc có thể điều khiển bộ máy phiên mã của các tế bào T vốn đã cạn kiệt trong cơ thể có thể là một thách thức đặc biệt. Vì vậy, các phương pháp như liệu pháp tế bào T CAR, nơi bạn có thể biến đổi gen các tế bào T tác động trong phòng thí nghiệm, cô ấy tiếp tục, có thể là lựa chọn tốt nhất để biến những phát hiện này thành các phương pháp điều trị mới.