A microscopy image showing amplified EGFR in DNA circles that are separate from chromosomes.

Các tế bào u nguyên bào thần kinh đệm có các nhiễm sắc thể hình chữ x (màu xanh lam) với các khu vực thường tìm thấy gen gây ung thư EGFR (màu xanh lá cây), nhưng cũng có các đoạn DNA hình tròn (màu đỏ) với nhiều bản sao bổ sung của EGFR .

Tín dụng: Megan Piazza, Tiến sĩ, Đại học Case Western Reserve

Các tế bào ung thư cố gắng hết sức để duy trì sự phát triển, tồn tại và lây lan của chúng. Giờ đây, các nhà khoa học tin rằng họ đã phát hiện ra một cách khác mà các tế bào ung thư có thể hỗ trợ sự phát triển không kiểm soát của chính chúng.

Phát hiện này xuất hiện từ một nghiên cứu về các tế bào ung thư não, được biết là đã lén đưa nhiều bản sao của gen gây ung thư vào các đoạn DNA hình tròn tách biệt với nhiễm sắc thể. Trong nghiên cứu mới do NCI tài trợ, các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng các tế bào ung thư não cũng trượt một số “công tắc” di truyền khác nhau—các đoạn DNA giúp kích hoạt các gen—vào các vòng tròn DNA này.

Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các công tắc bật (còn được gọi là chất tăng cường hoặc yếu tố điều tiết) đã kích hoạt gen gây ung thư được sao chép và rất quan trọng để thúc đẩy sự phát triển của bệnh ung thư.

Peter Scacheri, Ph.D., thuộc Đại học Case Western Reserve, cho biết những phát hiện này, được công bố vào ngày 27 tháng 11 trên tạp chí Cell , ủng hộ một cách nghĩ khác về bệnh ung thư.

Ông giải thích: “Chúng tôi nghĩ rằng không chỉ gen gây ung thư mới là tác nhân [của bệnh ung thư], mà còn là gen gây ung thư cộng với các yếu tố điều tiết.

Nhiều phương pháp điều trị ung thư hiện tại nhắm vào các protein đã thay đổi được tạo ra bởi các gen gây ung thư chính. Tuy nhiên, trước những phát hiện mới, “chúng tôi đang suy nghĩ về cách chúng tôi có thể nhắm mục tiêu tất cả DNA bổ sung quan trọng này trên các vòng kết nối này,” Tiến sĩ Scacheri nói. “Chúng tôi đang suy nghĩ về cách khai thác kiến thức mới này cho các liệu pháp điều trị.”

Bản sao bổ sung của Oncogenes

Khoảng 40 năm trước, các nhà khoa học nhận thấy rằng một số tế bào ung thư liên tục sao chép và dán—đôi khi lên tới 50 lần—cùng một gen gây ung thư trong DNA của chúng. Hiện tượng này, được gọi là khuếch đại oncogene, phổ biến ở một số loại ung thư.

Ví dụ, trong một loại ung thư não ác tính được gọi là u nguyên bào thần kinh đệm, các tế bào khối u thường có nhiều bản sao của gen gây ung thư EGFR .

Nhiều nhà khoa học nghĩ rằng chỉ cần có một vài bản sao của gen gây ung thư là có thể khiến một tế bào trở thành ung thư, Ian Fingerman, Ph.D., thuộc Chi nhánh sai lệch nhiễm sắc thể và DNA trong Khoa Sinh học Ung thư của NCI, người không tham gia vào nghiên cứu, giải thích. .

Nhưng đó “là một quan điểm rất ‘lấy gen làm trung tâm’,” ông nói. Gen là một phần của DNA chứa thông tin để tạo ra protein.

Thay vì xem xét các gen, Tiến sĩ Scacheri và các đồng nghiệp của ông muốn biết liệu các phần khác của DNA, chẳng hạn như các yếu tố điều hòa, có được khuếch đại cùng với EGFR trong u nguyên bào thần kinh đệm hay không.

Đầu tiên, nhóm nghiên cứu tìm kiếm các mẫu DNA xung quanh EGFR được khuếch đại trong 174 mẫu từ các khối u nguyên bào thần kinh đệm. Hóa ra là hầu hết mọi khối u đều chứa hai công tắc giống nhau bên cạnh EGFR . Họ phát hiện ra rằng những công tắc này cũng kích hoạt EGFR trong các tế bào thiếu sự khuếch đại của gen.

Tiến sĩ Scacheri cho biết: “Khi các gen được khuếch đại, có vẻ như chúng đang thu thập các yếu tố điều hòa đang kiểm soát biểu hiện của chúng.

Tiến sĩ Fingerman cho biết: “Thật đáng ngạc nhiên là “các chất tăng cường cụ thể luôn được đồng khuếch đại với gen gây ung thư. Nó gợi ý rằng, theo thời gian, một số chất tăng cường có thể trở nên được khuếch đại vì chúng mang lại lợi thế cho các tế bào ung thư, ông nói thêm.

Một loạt các công tắc bật

Các thí nghiệm tiếp theo đã xác định được nhiều loại công tắc bổ sung gần EGFR được khuếch đại trong một số mẫu u nguyên bào thần kinh đệm. Không giống như hai công tắc còn lại, các yếu tố này thường được phân lập từ EGFR trên nhiễm sắc thể và thường không kích hoạt gen.

Trong một số mẫu u nguyên bào thần kinh đệm, EGFR được khuếch đại và các công tắc đi kèm được tìm thấy trong các vòng tròn DNA tách biệt với nhiễm sắc thể.

Hơn nữa, các công tắc dường như rất quan trọng đối với các tế bào u nguyên bào thần kinh đệm. Khi các nhà khoa học sử dụng các kỹ thuật chỉnh sửa DNA để can thiệp vào từng công tắc riêng lẻ, sự biểu hiện gen EGFR và khả năng sống sót của tế bào giảm xuống.

Tiến sĩ Fingerman lưu ý: “Có thể là, trong vòng tròn DNA, sự tiếp xúc giữa gen và chất tăng cường mà thông thường sẽ bị ngăn chặn trong nhiễm sắc thể đang thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư thông qua việc tăng thêm biểu hiện gen”.

Trong một số tế bào u nguyên bào thần kinh đệm, có nhiều bản sao của on switch hơn là bản sao của EGFR . Các nhà nghiên cứu tin rằng số lượng và sự đa dạng của các công tắc được tối ưu hóa để giúp các tế bào ung thư tồn tại và phát triển, Tiến sĩ Scacheri giải thích.

Hơn nữa, sự khuếch đại của các công tắc ở xa thông thường với gen gây ung thư có thể là một hiện tượng tổng quát hơn ngoài u nguyên bào thần kinh đệm. Các nhà nghiên cứu nhận thấy một mô hình khuếch đại tương tự trong các mẫu của 9 loại ung thư khác nhau, bao gồm u nguyên bào tủy, u nguyên bào thần kinh và khối u Wilms.

Tiến sĩ Scacheri chỉ ra rằng nhiều bệnh ung thư có mô hình này là những bệnh ung thư xâm lấn rất khó điều trị.

Vòng tròn DNA bí ẩn

Mặc dù các nhà nghiên cứu đã biết từ hơn 50 năm rằng các vòng tròn DNA—còn gọi là DNA ngoại nhiễm sắc thể—là phổ biến trong các tế bào ung thư, nhưng vẫn còn nhiều câu hỏi về cách chúng hình thành và mục đích của chúng là gì.

Một ý kiến cho rằng chúng được tạo ra khi một nhiễm sắc thể bị phá vỡ và ghép lại với nhau—một sự kiện được gọi là nhiễm sắc thể. Các nhà nghiên cứu đã viết rằng khả năng này có thể giải thích làm thế nào các công tắc từ các phần xa của nhiễm sắc thể kết thúc trong vòng tròn DNA với EGFR .

Tiến sĩ Scacheri giải thích rằng vẫn chưa rõ thông tin di truyền nào chứa trong các vòng tròn DNA, nhưng các công nghệ mới đã cho phép các nhà nghiên cứu xem xét kỹ hơn.

“Chúng tôi cho rằng [vòng tròn DNA] chỉ mang gen gây ung thư và mọi thứ khác đều là rác. Nhưng hóa ra phần lớn DNA bổ sung đó lại quan trọng,” ông nói thêm.

Tiến sĩ Scacheri giải thích: Đối với các tế bào ung thư, có thể có nhiều bản sao của gen gây ung thư và bật công tắc trong các vòng tròn DNA nhỏ thay vì trong một nhiễm sắc thể lớn, được đóng gói chặt chẽ.

Ví dụ, một nghiên cứu khác gần đây cho thấy các gen trong vòng tròn DNA dễ kích hoạt hơn các gen nằm trong nhiễm sắc thể, có khả năng giúp các tế bào ung thư tăng biểu hiện gen gây ung thư một cách dễ dàng hơn.

Tiến sĩ Scacheri gợi ý rằng các vòng tròn DNA cũng có thể làm cho các tế bào ung thư thích nghi hơn để đối phó với căng thẳng như điều trị ung thư. Trên thực tế, một nghiên cứu năm 2013 đã chỉ ra rằng trong các tế bào u nguyên bào thần kinh đệm, số lượng bản sao EGFR trong vòng tròn DNA có thể tăng giảm để giúp các tế bào chống lại tác dụng của các loại thuốc ngăn chặn EGFR.

Ngoài ra, Tiến sĩ Fingerman chỉ ra rằng không phải tất cả các tế bào ung thư trong một khối u đều có cùng số lượng vòng tròn DNA. Ông nói, sự đa dạng đó có thể ảnh hưởng đến phản ứng của khối u đối với việc điều trị.

Tiến sĩ Scacheri và các đồng nghiệp của ông có kế hoạch điều tra thêm các vòng tròn DNA và hy vọng tìm ra cách nhắm mục tiêu vào nhiều công tắc mà họ mang theo.

Vì công tắc hoạt động bằng cách kích hoạt phiên mã gen nên các phương pháp điều trị nhắm vào các khía cạnh của phiên mã, chẳng hạn như một nhóm thuốc được gọi là chất ức chế histone deacetylase, cũng có thể là một con đường để khám phá, Tiến sĩ Fingerman nói.