Việc thiết kế các tế bào miễn dịch để giảm khả năng liên kết với các mục tiêu của chúng trên tế bào ung thư dường như không làm giảm khả năng tiêu diệt tế bào ung thư của chúng, nhưng nó có thể khiến chúng loại bỏ các tế bào khỏe mạnh có cùng mục tiêu phân tử ở mức độ thấp.

Những phát hiện này, đến từ hai nghiên cứu mới được thực hiện trên các dòng tế bào ung thư và chuột, gợi ý một cách để tạo ra một dạng liệu pháp miễn dịch thử nghiệm, được gọi là liệu pháp tế bào CAR T, một lựa chọn điều trị tiềm năng cho nhiều bệnh ung thư hơn, các nhà điều tra đứng đầu nghiên cứu cho biết. .

Kết quả từ cả hai nghiên cứu đã được công bố vào ngày 1 tháng 9 trên tạp chí Nghiên cứu Ung thư .

Vượt Qua Độc Tính ‘Tại Mục Tiêu, Ngoài Mô’

Cho đến nay, liệu pháp tế bào CAR T đã được thử nghiệm chủ yếu ở bệnh ung thư máu, cho thấy kết quả đáng chú ý ở một số bệnh nhân, bao gồm cả sự thuyên giảm hoàn toàn kéo dài trong nhiều năm ở những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển.

Sản xuất liệu pháp này là một quá trình rất phức tạp liên quan đến kỹ thuật tế bào T được thu thập từ máu của bệnh nhân để tạo ra các thụ thể đặc biệt trên bề mặt của chúng – được gọi là thụ thể kháng nguyên chimeric, hay CAR. Các CAR được thiết kế để liên kết với các phân tử hoặc kháng nguyên cụ thể được tìm thấy ở mức cao hơn bình thường (được biểu hiện quá mức) trên bề mặt tế bào ung thư. Sau đó, các tế bào T đã được xử lý công nghệ được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm thành hàng trăm triệu tế bào và truyền trở lại bệnh nhân.

Daniel W giải thích: Một trở ngại đáng kể trong việc mở rộng nghiên cứu về tế bào CAR T cho bệnh nhân có khối u rắn là “độc tính ngoài mô, mục tiêu”, trong đó các tế bào T được thiết kế “không phân biệt giữa tế bào ung thư và tế bào bình thường”. Lee, MD, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người đang dẫn đầu các thử nghiệm lâm sàng về tế bào CAR-T ở trẻ em bị ung thư.

Hiện tượng này là kết quả của việc khó tìm thấy các kháng nguyên mục tiêu phù hợp trên các tế bào ung thư trong các khối u rắn mà không tìm thấy trên các tế bào bình thường, khiến chúng dễ bị tế bào T tấn công, nguyên nhân trực tiếp gây ra tác dụng phụ.

Điều chỉnh mối quan hệ để giải cứu?

Các tác giả từ cả hai nghiên cứu đã đề xuất bằng cách giảm ái lực của các tế bào T đã được thiết kế cho các kháng nguyên mục tiêu của chúng, phương pháp mới này có thể đưa ra một cách để vượt qua rào cản này.

Trong nghiên cứu đầu tiên, một nhóm nghiên cứu do Yangbing Zhao, MD, Ph.D., thuộc Đại học Pennsylvania, dẫn đầu, đã thử nghiệm các tế bào CAR T được thiết kế để nhắm mục tiêu protein HER2 (còn gọi là ErbB2), được biểu hiện quá mức trong khoảng một phần tư ung thư vú, cũng như trong một số khối u rắn khác.

Tiến sĩ Zhao và các đồng nghiệp của ông đã sản xuất một loạt tế bào CAR T có sức hút mạnh (ái lực cao) hoặc lực hấp dẫn thấp (ái lực thấp) đối với HER2. Các nghiên cứu trên các dòng tế bào và chuột cho thấy ái lực của các tế bào CAR T đối với HER2 ảnh hưởng đến khả năng phân biệt giữa các tế bào biểu hiện HER2 thấp và cao.

Ví dụ, ở những con chuột mang khối u biểu hiện quá mức HER2 ở một bên cơ thể và khối u biểu hiện HER2 thấp ở bên kia, cấy cho chúng các tế bào CAR T có ái lực cao sẽ thu nhỏ khối u ở cả hai bên. Nhưng khi những con chuột được cấy tế bào CAR T có ái lực thấp, chỉ có các khối u biểu hiện HER2 cao thoái lui, trong khi các khối u biểu hiện thấp tiếp tục phát triển.

Nghiên cứu thứ hai, dẫn đầu bởi Laurence Cooper, MD, Ph.D., của Ziopharm Oncology Inc., trước đây thuộc Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas, và các đồng nghiệp của ông, đã báo cáo những phát hiện tương tự trong một mô hình thử nghiệm khác. Nhóm nghiên cứu đã tạo ra các tế bào CAR T có ái lực cao hoặc thấp với EGFR, một kháng nguyên liên quan đến khối u được biểu hiện quá mức trong hơn 60% khối u nguyên bào thần kinh đệm ở người, trong số các bệnh ung thư khác, nhưng ở mức độ thấp trên các tế bào bình thường.

Trong một mô hình u nguyên bào thần kinh đệm ở mô hình động vật biểu hiện quá mức EGFR, cả tế bào CAR T có ái lực cao và ái lực thấp đều thu nhỏ các khối u. Tuy nhiên, do độc tính của chúng, nhìn chung, các tế bào T có ái lực cao không cải thiện đáng kể thời gian sống của những con chuột so với những con chuột không được điều trị. Tuy nhiên, khả năng sống sót đã được cải thiện ở những con chuột được điều trị bằng tế bào CAR T có ái lực thấp. Ở những con chuột có khối u biểu hiện EGFR thấp (thay thế cho các tế bào bình thường có biểu hiện EGFR thấp), các tế bào CAR T có ái lực cao đã thu nhỏ các khối u và cải thiện đáng kể thời gian sống của một số con chuột, trong khi các tế bào CAR T có ái lực thấp ít có tác dụng. về khối u hoặc sự sống sót.

Tiến sĩ Cooper giải thích trong một thông cáo báo chí rằng phần lớn nghiên cứu nhằm cải thiện hiệu suất của tế bào CAR T đã tập trung vào việc tăng cường kích hoạt tế bào T bằng cách sửa đổi phần thụ thể được thiết kế bên trong tế bào.

Ông nói: “Nghiên cứu của chúng tôi đã chỉ ra rằng một khả năng khác là điều chỉnh phần ngoại bào của CAR gắn liền với khối u bằng cách điều chỉnh ái lực của nó với protein mục tiêu.

Vẫn còn việc phải làm

Tiến sĩ Lee cảnh báo rằng cần có nhiều nghiên cứu hơn để xác định liệu các tế bào CAR T có ái lực thấp có phải là một lựa chọn khả thi cho các khối u rắn hay không.

Ví dụ, các mô hình chuột được sử dụng trong các nghiên cứu này rất hạn chế về khả năng dự đoán tác dụng phụ từ các tế bào CAR T có ái lực thấp, ông tiếp tục.

Tiến sĩ Lee cho biết: “Và, về mặt lý thuyết, cái giá phải trả cho CAR được điều chỉnh theo sở thích là tỷ lệ phản hồi thấp hơn hoặc độ sâu của phản hồi—phản ứng một phần so với phản hồi hoàn toàn,” Tiến sĩ Lee nói. “Chúng tôi sẽ không biết điều này cho đến khi các CAR này được đưa vào thử nghiệm lâm sàng.”

Ông nói thêm, các tế bào CAR T được điều chỉnh theo ái lực chỉ là một lựa chọn đang được nghiên cứu để mở rộng phương pháp điều trị này cho những bệnh nhân có khối u rắn. “Lĩnh vực này đang tích cực cố gắng khắc phục hạn chế này.”