Các nhà nghiên cứu đã đưa ra một cách thông minh để nhắm mục tiêu vào hai trong số các protein khét tiếng nhất liên quan đến ung thư, RAS và p53. Trong một loạt nghiên cứu, các nhà khoa học đã thiết kế các kháng thể tổng hợp, ở chuột, thu nhỏ các khối u chứa các protein đột biến này.

Nhóm nghiên cứu do các nhà nghiên cứu từ Trường Y khoa Đại học Johns Hopkins dẫn đầu cũng sử dụng phương pháp tương tự để thiết kế các kháng thể nhắm vào một loại protein trên tế bào ung thư máu.

Các kháng thể mới được thiết kế hoạt động giống như một cây cầu, bám lấy các tế bào miễn dịch bằng một đầu và đầu kia là tế bào ung thư. Bằng cách kéo chúng lại gần nhau, các kháng thể giúp các tế bào miễn dịch tìm và tiêu diệt các tế bào ung thư. Ba nghiên cứu mô tả phương pháp này đã được công bố vào ngày 1 tháng 3 trên các tạp chí khác nhau.

Đột biến trong gen TP53 và RAS thúc đẩy sự phát triển của khối u là khá phổ biến trong bệnh ung thư, được tìm thấy ở khoảng 50% và 30% của tất cả các khối u, tương ứng. Nhưng các protein được tạo ra bởi các gen đột biến này rất khó bị ảnh hưởng bởi các phương pháp thông thường để tạo ra thuốc điều trị ung thư, vì vậy các nhà nghiên cứu đã khám phá những con đường ít thông thường hơn. Mặc dù các nhà khoa học gần đây đã đạt được tiến bộ trong việc chống lại một dạng đột biến của KRAS, nhưng họ đã không gặp may mắn khi nhắm mục tiêu đột biến p53.

RAS và p53 “là những mục tiêu có giá trị cao,” trưởng nhóm nghiên cứu Shibin Zhou, Ph.D., của Hopkins cho biết. “Mọi người đã theo đuổi những mục tiêu này trong nhiều năm.”

Việc nhắm mục tiêu các dạng đột biến của p53 đặc biệt khó khăn vì chúng thường là các protein không hoạt động và hầu hết các loại thuốc điều trị ung thư đều hoạt động bằng cách tắt các protein hoạt động quá mức. Các gen như TP53 kiểm soát sự phát triển của tế bào và không hoạt động khi bị đột biến được gọi là gen ức chế khối u.

Nhà điều tra nghiên cứu Sandra Gabelli, Tiến sĩ, của Hopkins cho biết: “Việc chúng tôi có thể nhắm mục tiêu vào một chất ức chế khối u là một vấn đề lớn vì rất khó để khôi phục hoạt động của một loại protein không hoạt động.

Thay vì ngăn chặn hoặc khôi phục hoạt động của các protein đột biến, các kháng thể mới được thiết kế sử dụng các mảnh protein đột biến làm mắt bò, giúp các tế bào miễn dịch dễ dàng tìm và tấn công các tế bào ung thư hơn.

Các tác giả nghiên cứu viết: “Cách tiếp cận này có thể được áp dụng cho các đột biến [liên quan đến ung thư] phổ biến khác khó nhắm mục tiêu bằng các phương pháp thông thường, cho phép điều trị chống ung thư cụ thể hơn”.

Tìm kiếm các Neoantigen thưa thớt

Các kháng thể do phòng thí nghiệm tạo ra là cơ sở của nhiều phương pháp điều trị ung thư khác nhau. Họ có thể phân biệt giữa các protein tương tự nhau một cách đáng kể và chúng dễ dàng hơn và ít tốn kém hơn so với các liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào.

Tuy nhiên, nhược điểm là các kháng thể thường quá lớn để xâm nhập vào bên trong tế bào và hầu hết các protein – bao gồm nhiều protein thúc đẩy sự phát triển ung thư – nằm bên trong tế bào. Nhưng có một lỗ hổng: Cả tế bào khỏe mạnh và tế bào ung thư đều hiển thị các đoạn protein bên trong trên bề mặt của chúng, được bao bọc bởi một loại vật chứa được gọi là HLA.

Bề mặt tế bào ung thư cũng hiển thị các mảnh protein bị đột biến, được gọi là kháng nguyên mới. Bởi vì những đoạn protein tương tự này không được tìm thấy trên các tế bào khỏe mạnh, nên các loại thuốc nhắm vào tân kháng nguyên có thể ít gây hại cho các tế bào khỏe mạnh hơn.

Nhưng thật khó để nhắm mục tiêu các tân kháng nguyên bằng kháng thể vì chúng có xu hướng khan hiếm: Có ít hơn 10 tân kháng nguyên từ một protein đột biến trên bề mặt tế bào ung thư, nhóm nghiên cứu của Hopkins nhận thấy. Họ lưu ý rằng hầu hết các liệu pháp dựa trên kháng thể đều yêu cầu hàng trăm hoặc hàng nghìn mục tiêu để tìm và tiêu diệt tế bào ung thư.

Tiến sĩ Gabelli cho biết, cho đến nay, đó là một hạn chế lớn trong việc phát triển các phương pháp điều trị bằng kháng thể định hướng bằng kháng nguyên mới đối với bệnh ung thư. Các kháng thể mà nhóm thiết kế dường như có thể tìm kiếm và liên kết với các mục tiêu thưa thớt này.

Những nghiên cứu này là “bằng chứng về khái niệm rằng… chúng ta có thể nhắm mục tiêu một kháng nguyên mật độ thấp trên bề mặt tế bào ung thư và không giết chết các tế bào khỏe mạnh,” Suman Paul, MBBS, Ph.D., nghiên cứu sinh về ung thư y tế tại Hopkins cho biết.

Theo đuổi p53 và RAS

Các kháng thể do cơ thể con người tạo ra là các protein hình chữ Y có hai “cánh tay” liên kết với cùng một mục tiêu. Nhưng các nhà nghiên cứu đã tạo ra các kháng thể “đặc hiệu kép” kỹ thuật sáng tạo liên kết với một mục tiêu khác nhau với mỗi nhánh.

Các kháng thể đặc hiệu kép có các cấu hình khác nhau. Nhóm Hopkins đã thử nghiệm sáu loại khác nhau và nhận thấy rằng định dạng “đường kính một chuỗi” luôn hoạt động tốt nhất. Tiến sĩ Gabelli, một nhà sinh vật học cấu trúc, giải thích rằng các tiểu đường chuỗi đơn trông giống như các đầu của hai kháng thể khác nhau được kết hợp với nhau từ đầu đến cuối.

Cô ấy nói thêm: “Đó là một loại protein nhỏ hơn, đặc hơn và có hình cầu hơn so với [một loại kháng thể thông thường].

Nhóm đã tạo ra các diabody chuỗi đơn có thể bám vào các đoạn protein của các đột biến TP53 và RAS phổ biến nhất bằng một đầu và đầu kia là các tế bào miễn dịch. Trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm, các diabody đặc hiệu p53- và RAS được gắn vào các mục tiêu kháng nguyên mới tương ứng của chúng nhưng không gắn với các đoạn từ protein p53 và RAS bình thường hoặc từ các protein có liên quan chặt chẽ khác.

Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng các loại thuốc liên kết với thứ gì đó khác với mục tiêu đã định có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng.

Trong các món ăn trong phòng thí nghiệm, các diabody chuỗi đơn hướng các tế bào miễn dịch tiêu diệt một số loại tế bào ung thư khác nhau chứa đột biến TP53 hoặc RAS , bao gồm ung thư buồng trứng, ung thư tuyến tụy và bệnh bạch cầu.

Ở chuột, việc điều trị bằng thể đặc hiệu p53 đã thu nhỏ các khối u đột biến TP53 so với một thể “trống” không liên kết với các mảnh p53. Và ở những con chuột có khối u đột biến RAS , việc điều trị bằng các loại thuốc đặc hiệu RAS đã làm chậm sự phát triển của khối u một cách khiêm tốn.

Diabody cho bệnh ung thư máu

Một số bệnh ung thư máu bắt đầu khi các tế bào miễn dịch được gọi là tế bào B hoặc tế bào T chuyển thành ung thư.

Tiến sĩ Paul cho biết các liệu pháp dựa trên kháng thể đã thay đổi mạnh mẽ cách điều trị ung thư tế bào B. Ví dụ, kháng thể đặc hiệu kép blinatumomab (Blincyto) là một phương pháp điều trị hiệu quả đối với bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính tế bào B. Các liệu pháp miễn dịch như blinatumomab, liên kết với các protein được biểu hiện bởi tất cả các tế bào B, có thể tiêu diệt cả tế bào B ung thư và tế bào B khỏe mạnh. May mắn thay, bệnh nhân có thể chịu được việc mất đi các tế bào B khỏe mạnh.

Mặt khác, các loại thuốc tấn công cả tế bào T khỏe mạnh và tế bào ung thư sẽ gây tổn hại nghiêm trọng đến hệ thống miễn dịch của người đó, Tiến sĩ Paul giải thích. Vì vậy, có rất ít liệu pháp kháng thể đối với bệnh ung thư tế bào T (chẳng hạn như bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính tế bào T hoặc ung thư hạch tế bào T) bởi vì rất khó để tìm ra các phân tử có trên tế bào T ung thư nhưng không phải là tế bào T khỏe mạnh.

Với ý nghĩ đó, nhóm Hopkins đã tập trung vào thụ thể tế bào T (TCR). Mỗi tế bào T, bình thường hoặc ung thư, biểu hiện 1 trong 30 họ gen vùng biến đổi TCR. Những gen này ít nhiều được biểu hiện ngẫu nhiên bởi các tế bào T khỏe mạnh. Nhưng đối với một cá nhân bị ung thư tế bào T, tất cả các tế bào T ung thư của họ biểu hiện cùng một gen biến đổi TCR, nghĩa là tất cả họ đều có một TCR giống hệt nhau.

Vì vậy, như một bằng chứng về khái niệm, các nhà nghiên cứu đã tạo ra các tiểu thể đơn chuỗi nhắm vào hai gen biến đổi TCR. Thử nghiệm trong phòng thí nghiệm cho thấy rằng các thể này đã thúc đẩy các tế bào T khỏe mạnh đặc biệt tiêu diệt các tế bào T ung thư bằng gen biến đổi TCR phù hợp.

Ở những con chuột được cấy tế bào T bạch cầu và tế bào T của người khỏe mạnh, việc điều trị bằng một trong hai loại bệnh tiểu đường đã làm giảm đáng kể lượng ung thư ở chuột. Ngoài ra, những con chuột được điều trị bằng loại tiểu đường dành riêng cho bệnh bạch cầu sống lâu hơn so với những con chuột được điều trị bằng loại tiểu đường nhắm vào một bệnh ung thư không liên quan. Điều quan trọng là phương pháp điều trị đã tránh được đủ tế bào T khỏe mạnh để duy trì hệ thống miễn dịch hoạt động.

Tiềm năng như phương pháp điều trị ung thư

Các cơ thể mới được thiết kế vẫn chưa sẵn sàng để thử nghiệm trong các nghiên cứu trên người. Nhưng nhóm nghiên cứu rất hy vọng về tiềm năng của chúng.

Trong một bài bình luận về ba nghiên cứu, Tiến sĩ Jon Weidanz của Đại học Texas ở Arlington, đã lưu ý một số cân nhắc về việc sử dụng các chất độc hại này làm phương pháp điều trị ung thư.

Một là phương pháp điều trị dựa trên cơ thể người có thể là một liệu pháp miễn dịch sẵn có, đây sẽ là một lợi thế lớn. Những phương pháp điều trị như vậy có thể được sản xuất với số lượng lớn và được lưu trữ dưới dạng phương pháp điều trị sẵn có, trong khi liệu pháp tế bào T CAR phải được điều chỉnh riêng cho từng bệnh nhân.

Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu lưu ý rằng các loại tiểu đường vẫn sẽ phải được điều chỉnh một chút, bởi vì bệnh nhân sẽ cần phải có đột biến phù hợp và loại HLA, hoặc gen biến đổi TCR phù hợp, cho một bệnh nhân tiểu đường cụ thể. Những người khác nhau có thể có các dạng HLA khác nhau, mặc dù một số dạng phổ biến hơn những dạng khác.

Nhóm nghiên cứu của Hopkins hy vọng có thể tạo ra thể nhân cho 10 loại protein ung thư đột biến phổ biến nhất và HLA. “Điều đó sẽ áp dụng cho khoảng 1 triệu bệnh nhân mỗi năm trên toàn thế giới.” Tiến sĩ Gabelli lưu ý.

Bác sĩ Wedanz viết: “Làm thế nào những bệnh nhân như vậy sẽ được trao cho bệnh nhân là một vấn đề khác cần cân nhắc. Tiến sĩ Paul giải thích: Các kháng thể đặc hiệu kép có kích thước nhỏ, vì vậy chúng được lọc ra khỏi máu trong vòng vài phút đến vài giờ. Để điều trị cho chuột, các nhà nghiên cứu đã sử dụng một máy bơm nhỏ liên tục giải phóng các chất độc hại.

Blinatumomab, phương pháp điều trị bằng kháng thể đặc hiệu kép đối với bệnh bạch cầu tế bào B, được cung cấp cho bệnh nhân theo cách tương tự. Và nó “cho thấy thành công đáng kể trong phòng khám. Điều đó khiến chúng tôi hy vọng rằng các phân tử của chúng tôi cũng sẽ chuyển hóa tốt sang phòng khám,” Tiến sĩ Paul nói.

Tiến sĩ Paul cho biết những bệnh nhân được xét nghiệm dấu ấn sinh học thường phát hiện ra rằng họ có đột biến TP53 trong bệnh ung thư và hỏi về các loại thuốc khả thi để nhắm mục tiêu nó. Ông nói: “Với những kỹ thuật này, chúng tôi có thể can thiệp và đưa ra phương pháp điều trị hữu ích thay vì chỉ nhìn chằm chằm vào báo cáo [thử nghiệm].

TP53 được xác định là một gen ức chế khối u vào năm 1989 bởi Bert Vogelstein, MD, tác giả chính của nghiên cứu và những người khác. Tiến sĩ Zhou cho biết, có một cách để cuối cùng nhắm mục tiêu vào protein “là ước mơ cả đời của anh ấy”.

Tiến sĩ Zhou nói thêm: “Đây là một nỗ lực liên ngành thực sự” giữa các chuyên gia về di truyền ung thư, miễn dịch học, sinh học cấu trúc và ung thư y học.

Ông nói: “Khi tất cả chúng ta đến với nhau, những điều tốt đẹp sẽ xảy ra.