Hầu hết các liệu pháp nhắm mục tiêu cho bệnh ung thư được phát triển với mục đích tắt quá trình thúc đẩy tăng trưởng đang diễn ra điên cuồng. Đặc biệt, nhiều loại thuốc nhắm mục tiêu được sử dụng để điều trị ung thư ngày nay ngăn chặn các protein được tạo ra bởi các gen gây ung thư, hoặc gen gây ung thư, khuyến khích các tế bào ung thư phát triển.

Nhưng một loại protein khác quan trọng đối với sự phát triển ung thư đã được chứng minh là khó thao tác hơn: protein ức chế khối u. Như tên gọi của chúng, những protein này thường hoạt động để ngăn chặn sự phát triển bất thường của tế bào. Nhưng chúng có thể mất chức năng này trong các tế bào ung thư. Nếu chúng có thể được “bật” trở lại bằng thuốc, thì cách tiếp cận như vậy sẽ đại diện cho một mặt trận khác trong điều trị ung thư.

Các nhà nghiên cứu hiện đã xác định được, trong cả tế bào ung thư ở người và mô hình chuột, một cách để kích hoạt một trong những protein ức chế khối u phổ biến nhất trong ung thư, được gọi là PTEN. Họ cũng tìm thấy một hợp chất tự nhiên, hiện đang được bán dưới dạng thực phẩm bổ sung, ít nhất là trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, có thể bật công tắc.

“Đây là nghiên cứu đầu tiên xác định một lộ trình cho phép chúng tôi kích hoạt lại PTEN về mặt dược lý,” Pier Paolo Pandolfi, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Y tế Beth Israel Deaconess, người có phòng thí nghiệm dẫn đầu nghiên cứu cho biết.

“Việc họ tìm ra một chiến thuật kích hoạt lại chất ức chế khối u có nhiều hứa hẹn. Rihab Yassin, Tiến sĩ, trưởng Chi nhánh Sinh học Tế bào Ung thư thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI cho biết: “Cho đến nay, chúng tôi đã thành công hơn nhiều trong việc tấn công các gen gây ung thư hơn là kích hoạt lại các chất ức chế khối u “.

Khởi động lại PTEN

Tiến sĩ Yassin giải thích, nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt, thường mất đi một số chức năng của PTEN khi chúng lớn lên. Do đó, các protein thường được kiểm tra bởi PTEN (một con đường truyền tín hiệu ) có thể trở nên hoạt động quá mức và có thể thúc đẩy sự phát triển của tế bào không kiểm soát được, cô ấy nói.

Các nhà nghiên cứu đã xác định được một số đường dẫn tín hiệu tế bào kiểm soát hành vi của PTEN. Tiến sĩ Pandolfi lưu ý rằng các con đường được phát hiện cho đến nay vẫn chưa hứa hẹn là mục tiêu điều trị.

Tìm kiếm một cách tiếp cận tốt hơn để kích hoạt lại PTEN trong các tế bào ung thư, nhà điều tra chính của nghiên cứu, Yu-Ru Lee, Tiến sĩ, và các đồng nghiệp của ông trong phòng thí nghiệm Pandolfi đã bắt tay vào tìm kiếm các protein khác tương tác với PTEN trong 5 năm. Họ bắt đầu bằng cách sàng lọc các tế bào ung thư để tìm kiếm các protein liên kết vật lý với PTEN.

Nhóm nghiên cứu tập trung vào một loại protein như vậy, WWP1, được biết là được sản xuất nhiều trong một số loại ung thư. Trong một loạt các thí nghiệm, Tiến sĩ Lee và các đồng nghiệp của ông đã phát hiện ra rằng WWP1 ngăn không cho các phân tử PTEN kết hợp với nhau thành từng cặp và di chuyển lên bề mặt tế bào. PTEN chỉ có thể phát huy chức năng ức chế khối u khi nó nằm ở vùng bề mặt của tế bào.

Điều quan trọng là nhóm đã phát hiện ra rằng WWP1 được kiểm soát bởi một gen gây ung thư nổi tiếng có tên là MYC . Tiến sĩ Yassin giải thích, bản thân MYC là nguyên nhân chính gây ung thư, nhưng đã được chứng minh là khó nhắm mục tiêu một cách an toàn.

“Mặc dù nó là một gen gây ung thư khi được bãi bỏ quy định, MYC [cũng] rất quan trọng đối với các quá trình tế bào bình thường. Vì vậy, khi bạn đánh sập hoặc loại bỏ nó, bạn sẽ ảnh hưởng đến các chức năng quan trọng khác của tế bào và có thể dẫn đến các tác dụng phụ không mong muốn,” cô nói.

Để xem liệu WWP1 có thể là một liên kết yếu trong con đường này giữa MYC và PTEN hay không, các nhà nghiên cứu đã xóa gen cho WWP1 ở những con chuột có xu hướng phát triển khối u tuyến tiền liệt về mặt di truyền.

Họ phát hiện ra rằng những con chuột thiếu WWP1 có khối u tuyến tiền liệt ít hơn và nhỏ hơn nhiều so với những con chuột có gen này. Khi họ phân tích các mẫu mô lấy từ khối u của chuột, họ phát hiện ra rằng nhiều PTEN hơn đã có thể xâm nhập vào bề mặt tế bào trong khối u của chuột bị xóa WWP1. Ngược lại, ít PTEN xuất hiện trên bề mặt tế bào trong khối u của chuột có WWP1 bình thường.

Tiến sĩ Lee nói: “Điều thú vị nhất… là những con chuột thiếu WWP1 này là bình thường. Ông nói thêm: “WWP1 trông giống như một gen gây ung thư rất quan trọng, nhưng không có độc tính khi nó bị loại bỏ.

Công tắc bật an toàn

Tiếp theo, nhóm tìm kiếm các hợp chất có khả năng ngăn chặn WWP1. Họ đã sử dụng một máy tính để tạo ra các mô hình 3D về cấu trúc của WWP1 và sau đó hầu như lắp các phân tử khác vào đó, giống như một chiếc chìa khóa có thể vừa với ổ khóa.

Phân tích dự đoán rằng một hợp chất có tên indole-3-carbinol (I3C) có khả năng liên kết với WWP1 và ngăn không cho nó tương tác với PTEN. I3C được tìm thấy tự nhiên với số lượng nhỏ trong một số loại rau, bao gồm bông cải xanh và cải bruxen. Nó cũng được bán qua quầy như một chất bổ sung chế độ ăn uống.

Khi các nhà nghiên cứu xử lý tế bào người chứa quá nhiều WWP1 bằng I3C, họ thấy PTEN bắt đầu tích tụ trên bề mặt tế bào, cho thấy WWP1 đang bị chặn.

Sau đó, họ đã thử nghiệm I3C trên những con chuột được thiết kế để tạo ra quá nhiều MYC . Những con chuột được cho dùng hợp chất này đã phát triển các khối u nhỏ hơn nhiều so với những con chuột không được dùng. Không thấy tác dụng phụ nào với I3C ở liều lượng cần thiết để tạo ra tác dụng ức chế khối u này.

Hướng tới thử nghiệm trên người

Tiến sĩ Lee cho biết các nhà nghiên cứu muốn thấy một thử nghiệm lâm sàng về I3C được triển khai, mặc dù họ thừa nhận rằng làm như vậy sẽ mất thời gian và lập kế hoạch.

Tiến sĩ Yassin đồng ý: “Phải mất nhiều năm để chuyển kiến thức từ phòng thí nghiệm sang thử nghiệm trên người. Ví dụ, ngay cả với một loại thực phẩm bổ sung được bán trên thị trường, liều lượng tốt nhất để tác động đến các tế bào ung thư trong khi vẫn khiến các tế bào bình thường không hề hấn gì vẫn phải được xác định, bà nói.

Tiến sĩ Lee cho biết, mặc dù IC3 là một phát hiện may mắn và cần được thử nghiệm thêm, nhưng nó không nhất thiết là ứng cử viên duy nhất hoặc tốt nhất để ức chế WWP1. Ông và các đồng nghiệp của mình hiện đang kiểm tra xem liệu các hợp chất khác – hiện có hoặc chưa được thiết kế và chế tạo trong phòng thí nghiệm – có thể ức chế WWP1 hiệu quả hơn hay không.

Phòng thí nghiệm Pandolfi cũng đang xem xét liệu việc nhắm mục tiêu một loại protein khác được biết là có ảnh hưởng đến hoạt động PTEN, được gọi là PI3K , song song với việc tắt WWP1 có thể còn hiệu quả hơn nữa hay không.

Nhóm cũng đang tìm hiểu sâu hơn về WWP1. “Chúng tôi muốn tìm hiểu: Protein nào đang tương tác với WWP1? Mà đang giúp nó hoạt động? Những người đó cũng có thể được nhắm mục tiêu? Điều này có thể tối đa hóa tiềm năng điều trị không?” Tiến sĩ Lee nói.

Tiến sĩ Pandolfi đồng ý: “Chúng ta cần phải làm việc chăm chỉ để hiểu thêm về WWP1 và các chức năng sinh lý của nó. “Vẫn còn rất nhiều việc phải làm.”