Ba nghiên cứu độc lập đề xuất một cách để gián tiếp ngăn chặn một gen đột biến thúc đẩy sự phát triển khối u ở 95% những người bị ung thư tuyến tụy.

Gen bị thay đổi, KRAS , đã được chứng minh là một trong những mục tiêu khó nắm bắt nhất trong nghiên cứu ung thư.

Hiện tại không có loại thuốc nào được phê duyệt nhắm trực tiếp vào các protein KRAS bị đột biến (được tạo ra từ gen KRAS đã bị thay đổi). Có những loại thuốc nhắm mục tiêu KRAS gián tiếp bằng cách ngăn chặn các protein tương tác với nó, nhưng chúng không hiệu quả đối với ung thư tuyến tụy trong các nghiên cứu lâm sàng.

Tuy nhiên, trong những nghiên cứu mới này, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các loại thuốc ngăn chặn hoạt động của các protein tương tác với KRAS buộc các tế bào ung thư phải dựa vào một cách tạo ra năng lượng gọi là autophagy. Sau đó, họ chỉ ra rằng sự kết hợp của hai loại thuốc – một loại gián tiếp nhắm vào KRAS và một loại ngăn chặn quá trình tự thực – đã thu nhỏ khối u ung thư tuyến tụy ở chuột.

Channing Der, Tiến sĩ, thuộc Trung tâm Ung thư Toàn diện UNC Lineberger, cho biết: “Nếu bạn tấn công các tế bào ung thư bằng một loại thuốc duy nhất, chúng có khả năng thích ứng. “Để giảm khả năng tế bào ung thư có thể trốn thoát, [chúng tôi] tấn công chúng bằng hai loại thuốc cùng một lúc.”

Những phát hiện này đã dẫn đến hai thử nghiệm lâm sàng về phương pháp điều trị kết hợp như vậy ở những người bị ung thư tuyến tụy: một thử nghiệm đã đăng ký người tham gia và thử nghiệm thứ hai dự kiến sẽ ra mắt trong tương lai gần.

Tiến sĩ Eileen White của Viện Ung thư Rutgers cho biết: Vì gen KRAS bị đột biến trong gần 30% tất cả các loại ung thư, bao gồm một số loại ung thư đại trực tràng và ung thư phổi, nên phương pháp này có khả năng áp dụng cho nhiều người. Jersey, người đã có những khám phá quan trọng tạo tiền đề cho những nghiên cứu này.

Thuốc gián tiếp ngăn chặn KRAS có hiệu quả chống lại một số loại ung thư, nhưng trong hầu hết các trường hợp, bệnh cuối cùng sẽ quay trở lại.

“Nếu bạn có thể thêm một loại thuốc rẻ tiền được dung nạp tốt,” cô ấy nói, đề cập đến chất ức chế autophagy được sử dụng trong các nghiên cứu, “và khiến một nhóm nhỏ những bệnh nhân đó có phản ứng lâu dài, thì đó sẽ là một thành tựu lớn. ”

Tại sao KRAS lại khó trúng?

Mặc dù các nhà nghiên cứu đã xác định KRAS là mục tiêu điều trị quan trọng đối với bệnh ung thư từ nhiều thập kỷ trước, nhưng nó từ lâu đã được coi là một loại protein “không thể điều trị được”. Đó là bởi vì protein thiếu những vị trí rõ ràng mà một loại thuốc phân tử nhỏ có thể liên kết và làm suy giảm chức năng của nó.

Tuy nhiên, quan điểm đó đang thay đổi khi các nhà khoa học—bao gồm cả những nhà khoa học thuộc Sáng kiến RAS do NCI tài trợ—đã và đang đạt được tiến bộ trong mục tiêu nhắm mục tiêu vào các protein RAS đột biến.

Một cách tiếp cận khác là nhắm mục tiêu các protein mà KRAS tương tác. KRAS đột biến tạo ra các tín hiệu tăng trưởng liên tục được truyền từ protein này sang protein khác trong một loại phản ứng dây chuyền được gọi là lộ trình truyền tín hiệu.

Hơn sáu đường dẫn tín hiệu bắt nguồn từ KRAS; trưởng nhóm điều tra của một nghiên cứu, Tiến sĩ Ji Luo, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, giải thích rằng nếu một người bị suy yếu, những người khác có thể tiếp tục hoặc phá vỡ nó.

Đó có thể là lý do tại sao các loại thuốc ngăn chặn một con đường truyền tín hiệu KRAS có thể làm chậm sự phát triển của tế bào ung thư nhưng thường không tiêu diệt được chúng, Martin McMahon, Tiến sĩ, thuộc Viện Ung thư Huntsman tại Đại học Utah, người đứng đầu nghiên cứu thứ ba, lưu ý. .

Thay vào đó, các nhà nghiên cứu đã chuyển sang một phương pháp kết hợp đánh vào nhiều điểm yếu trong đường dẫn tín hiệu KRAS và các đường dẫn được kết nối khác cùng một lúc.

Tiến sĩ White cho biết những nghiên cứu này là “một cú hích lớn giúp thiết lập tầm quan trọng của khái niệm này”.

Xác định các điểm yếu trong KRAS -Ung thư đột biến

Để xác định sự kết hợp hiệu quả nhất, Tiến sĩ Luo và nhóm của ông đã nghĩ ra một chiến lược mới nhằm nhắm mục tiêu một số protein cùng một lúc bằng cách sử dụng kết hợp các phân tử RNA nhỏ do phòng thí nghiệm tạo ra để ngăn chặn việc sản xuất các protein cụ thể (được gọi là RNA can thiệp nhỏ).

Nhóm nghiên cứu đã chặn các protein trong sáu con đường truyền tín hiệu KRAS và trong các con đường, chẳng hạn như con đường autophagy, giúp các tế bào sống sót sau căng thẳng do KRAS đột biến gây ra. Nhìn chung, họ đã nghiên cứu tác động của gần 400 tổ hợp protein khác nhau trong tế bào người bình thường và trong tế bào ung thư đại trực tràng và tuyến tụy đột biến KRAS ở người .

Cuối cùng, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra sự kết hợp tối ưu để tiêu diệt tế bào ung thư mà không làm hại các tế bào khỏe mạnh: nhắm mục tiêu vào một protein autophagy và hai protein trong con đường truyền tín hiệu RAS được gọi là con đường MAPK.

Sau đó, họ chỉ ra rằng việc loại bỏ con đường autophagy làm cho các tế bào ung thư đột biến KRAS nhạy cảm hơn với việc điều trị bằng trametinib (Mekinist) , một loại thuốc ngăn chặn protein trong con đường MAPK .

Nghiên cứu, được công bố vào ngày 1 tháng 2 trong Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia , là một phần của sự hợp tác lâu dài giữa phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Luo và Sáng kiến RAS của NCI.

Tế bào ung thư tuyến tụy cần Autophagy cho năng lượng

Tiến sĩ Der và các đồng nghiệp của ông đã đạt được kết luận tương tự thông qua các phương pháp khác nhau. Trong nghiên cứu của họ, được công bố vào ngày 4 tháng 3 trên tạp chí Nature Medicine , các nhà nghiên cứu đã hỏi liệu KRAS đột biến có phải là nguyên nhân gây ra mức độ tự thực cao thường thấy ở các khối u tuyến tụy hay không .

Họ ngạc nhiên khi phát hiện ra rằng, trong các tế bào ung thư tuyến tụy đột biến KRAS , việc ngăn chặn KRAS hoặc con đường MAPK đã đẩy nhanh quá trình tự thực trong khi làm chậm các con đường sản xuất năng lượng khác.

Nhóm nghiên cứu suy đoán rằng sự gián đoạn sản xuất năng lượng này có thể khiến các tế bào ung thư tuyến tụy phụ thuộc nhiều hơn vào quá trình tự thực và do đó trở nên dễ bị tổn thương hơn trước các loại thuốc nhắm vào nó.

Họ đã chuyển sang một chất ức chế autophagy có tên là hydroxychloroquine và một loại thuốc ngăn chặn protein trong con đường MAPK. Ở những con chuột được cấy ghép với KRAS -khối u tuyến tụy ở người đột biến, điều trị bằng cả hai loại thuốc cùng nhau làm chậm sự phát triển của khối u và kéo dài thời gian sống sót hơn so với chỉ dùng một trong hai loại thuốc.

Và sự kết hợp là hiệp đồng, có nghĩa là tác dụng kết hợp của hai loại thuốc lớn hơn là chỉ đơn giản là thêm tác dụng của từng loại thuốc.

Bằng chứng về các loại ung thư khác và bệnh nhân đầu tiên

Tiến sĩ McMahon và nhóm của ông đã bổ sung thêm bằng chứng để hỗ trợ cho phương pháp này và đưa giả thuyết đi xa hơn nữa. Phát hiện của họ cũng đã được công bố vào ngày 4 tháng 3 trên tạp chí Nature Medicine.

Các nhà nghiên cứu này phát hiện ra rằng sự kết hợp giữa hydroxychloroquine và trametinib đã loại bỏ gần như hoàn toàn khối u tuyến tụy đột biến KRAS ở chuột .

Sự kết hợp hai loại thuốc này cũng thu nhỏ các khối u trong các mô hình chuột bị ung thư hắc tố và ung thư đại trực tràng mang đột biến ở một gen RAS khác hoặc gen của một protein trong con đường MAPK.

Tác dụng phụ rõ ràng duy nhất từ việc điều trị ở chuột là phát ban và rụng lông – cả hai đều giảm bớt khi giảm liều hydroxychloroquine.

Trong khi thực hiện các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm này, điều tra viên nghiên cứu Conan Kinsey, MD, Ph.D., của Viện Ung thư Huntsman, cũng đang chăm sóc cho một bệnh nhân có dấu hiệu tái phát ung thư tuyến tụy di căn. Sau khi được phẫu thuật và trải qua nhiều đợt hóa trị, bệnh nhân đã hết phương án điều trị.

Hydroxychloroquine và trametinib lần lượt được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt để điều trị bệnh sốt rét và khối u ác tính.

Tuân thủ các nguyên tắc đạo đức, Tiến sĩ Kinsey đã đề nghị bệnh nhân sử dụng từ bi và điều trị ngoài hướng dẫn bằng trametinib và hydroxychloroquine, và bệnh nhân đã chấp nhận.

Trong vòng 2 tháng, nồng độ CA 19-9 trong máu của bệnh nhân, một dấu hiệu ung thư tuyến tụy, đã giảm 95%. Sau 4 tháng, khối lượng ung thư trong cơ thể anh đã giảm 50%.

Tiến sĩ McMahon nói: “Đó là một phản ứng khá đáng chú ý đối với bệnh ung thư tuyến tụy.

Bệnh nhân cảm thấy mệt mỏi và phát ban do điều trị. Mặc dù các nhà điều tra đã theo dõi anh ta chặt chẽ để biết các tác dụng phụ khác liên quan đến thuốc, nhưng không có tác dụng phụ nào được quan sát thấy.

Tiến sĩ McMahon lưu ý: Mặc dù bệnh nhân cuối cùng đã chết vì các biến chứng của bệnh, nhưng “anh ấy đã có được cuộc sống chất lượng tốt từ 6 đến 7 tháng tại thời điểm mà anh ấy đã sử dụng hết tất cả các lựa chọn điều trị của mình”.

Tiến về phía trước với sự lạc quan được đo lường

Mặc dù cả ba đội đều bày tỏ sự phấn khích với cách tiếp cận mới lạ này, nhưng họ cũng cảnh báo rằng vẫn còn một chặng đường dài trước khi họ biết nó có thể có tác động như thế nào .

Ví dụ, Tiến sĩ Luo lưu ý rằng chỉ một số dòng tế bào ung thư đột biến KRAS mà nhóm của ông đã thử nghiệm nhạy cảm với sự ức chế kết hợp của MAPK và con đường autophagy, cho thấy rằng không phải tất cả các khối u sẽ phản ứng giống nhau.

Tuy nhiên, trên cơ sở những phát hiện của họ cho đến nay, Tiến sĩ McMahon cho biết ông hy vọng rằng sự kết hợp hydroxychloroquine và trametinib sẽ là một liệu pháp hiệu quả cho một số bệnh nhân ung thư tuyến tụy.

Nhóm của ông có kế hoạch phân tích các khối u của những người tham gia thử nghiệm lâm sàng để cố gắng xác định các đặc điểm sinh học có thể cho biết những người nào có nhiều khả năng đáp ứng với phương pháp điều trị hơn. Ông nói, một phân tích như vậy có thể tiết lộ những cách tiềm năng để cải thiện phương pháp.