Một nhóm do các nhà nghiên cứu NCI dẫn đầu đã xác định được một dấu ấn sinh học tiềm năng có thể giúp dự đoán liệu một khối u có phản ứng với một loại thuốc điều trị ung thư nhắm mục tiêu tương đối mới được gọi là chất ức chế PARP hay không.

Phát hiện của nhóm, được công bố vào ngày 27 tháng 9 trên Oncotarget , cho thấy các dòng tế bào ung thư có mức độ biểu hiện cao của gen SLFN11 nhạy cảm hơn so với các tế bào có biểu hiện SLFN11 thấp đối với các chất ức chế PARP là olaparib (Lynparza™) và talazoparib. Các dòng tế bào ung thư trong đó gen SLFN11 bị bất hoạt đều kháng cả hai loại thuốc này.

Olaparib được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt để điều trị một số bệnh nhân bị ung thư buồng trứng tiến triển có khối u có đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 . Olaparib và các chất ức chế PARP khác cũng đang được thử nghiệm lâm sàng nâng cao đối với các bệnh ung thư khác, bao gồm ung thư tuyến tiền liệt, vú và ruột kết.

Nghiên cứu mới cũng cung cấp bằng chứng cho thấy một loại thuốc khác gọi là thuốc ức chế ATR, đang được nghiên cứu để điều trị các bệnh ung thư khác nhau, có thể khắc phục tình trạng kháng thuốc ức chế PARP do SLFN11 bị bất hoạt.

Liên kết giữa SLFN11 và phản ứng với các loại thuốc gây tổn hại DNA

Nghiên cứu trước đây của nhóm NCI, đứng đầu là Yves Pommier, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, và những người khác, đã chỉ ra rằng SLFN11 bị bất hoạt trong gần một nửa số dòng tế bào ung thư ở người được thử nghiệm. Tiến sĩ Pommier cho biết biểu hiện của SLFN11 cũng rất khác nhau trong các mẫu khối u từ bệnh nhân ung thư buồng trứng, vú, phổi, tuyến tiền liệt và ruột kết, như được đo trong các mẫu từ The Cancer Genome Atlas.

Các chất ức chế PARP ngăn chặn hoạt động của họ protein PARP, đóng vai trò quan trọng trong việc sửa chữa tổn thương DNA trong tế bào. Các tế bào ung thư không thể sửa chữa vật liệu di truyền bị hư hỏng của chúng sẽ chết.

Các nghiên cứu trước đây của phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Pommier, sử dụng dữ liệu từ sàng lọc các dòng tế bào khối u ở người NCI-60, đã tiết lộ mối liên hệ trước đây không bị nghi ngờ giữa biểu hiện SLFN11 và khả năng đáp ứng với một loạt các liệu pháp điều trị ung thư gây tổn hại DNA, bao gồm cả chất ức chế topoisomerase và cisplatin. Cụ thể, họ đã quan sát thấy rằng các tế bào có biểu hiện SLFN11 cao nhạy cảm hơn với các loại thuốc này so với các tế bào có biểu hiện thấp.

Để kiểm tra xem biểu hiện SLFN11 có liên quan đến phản ứng với chất ức chế PARP hay không, nhóm của Tiến sĩ Pommier đã nghiên cứu một số dòng tế bào khối u ở người với các mức biểu hiện SLFN11 khác nhau. Họ đã tìm thấy mối tương quan giữa biểu hiện SLFN11 cao hơn và độ nhạy cao hơn với olaparib và talazoparib, hai trong số các chất ức chế PARP mạnh nhất. Ngoài ra, các tế bào khối u trong đó gen SLFN11 bị bất hoạt trên thực nghiệm cũng kháng cả hai loại thuốc này.

Nhóm nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, trong các mô hình chuột bị ung thư phổi tế bào nhỏ, việc bất hoạt SLFN11 có liên quan đến khả năng kháng liệu pháp kết hợp bao gồm chất ức chế PARP và thuốc hóa trị temozolomide. Một nghiên cứu gần đây của các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering đã báo cáo những phát hiện tương tự.

Tiến sĩ Pommier cho biết, các khối u có đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2 — liên quan đến việc sửa chữa tổn thương DNA trong tế bào — được biết là đặc biệt nhạy cảm với các chất ức chế PARP. Nhưng trong nghiên cứu của họ, ông tiếp tục, “chúng tôi phát hiện ra rằng bất kể gen BRCA bị tắt hay bật, nếu SLFN11 bị tắt, ung thư sẽ kháng lại các chất ức chế PARP; nếu SLFN11 được bật, ung thư sẽ có xu hướng nhạy cảm với các chất ức chế PARP.”

Ông nói, những phát hiện này gợi ý rằng, ngoài các đột biến BRCA , mức độ biểu hiện của SLFN11 có thể được coi là tiêu chí để sử dụng các chất ức chế PARP.

Vượt qua sức đề kháng

Cuối cùng, nhóm của Tiến sĩ Pommier đã điều tra xem liệu một loại thuốc ngăn chặn hoạt động của một loại protein được gọi là ATR có thể làm cho các khối u có SLFN11 bất hoạt nhạy cảm với các chất ức chế PARP hay không. ATR đóng một vai trò quan trọng trong việc điều phối quá trình sửa chữa DNA và sự phát triển của các tế bào trong chu kỳ tế bào—chuỗi các bước mà một tế bào trải qua mỗi khi nó phân chia. Khi DNA của một tế bào bị hư hỏng, ATR sẽ tạm dừng chu kỳ tế bào, về cơ bản là cho tế bào thời gian để sửa chữa thiệt hại trước khi nó tiếp tục phân chia.

Đối với những thí nghiệm này, nhóm nghiên cứu đã sử dụng bốn dòng tế bào ung thư ở người mà họ đã loại bỏ gen SLFN11 bằng thực nghiệm. Các thí nghiệm này cho thấy rằng việc xử lý các tế bào thiếu SLFN11 bằng chất ức chế ATR có thể khôi phục độ nhạy của chúng với olaparib và talazoparib.

Tiến sĩ Pommier nói: “Các bác sĩ lâm sàng đang thiết kế các thử nghiệm lâm sàng cần phải có dữ liệu tiền lâm sàng để chứng minh liệu họ có nên kết hợp hai loại thuốc hay không. “Chúng tôi cung cấp bằng chứng rằng ngay cả khi SLFN11 tắt và khối u về bản chất kháng với chất ức chế PARP, bạn vẫn có thể chuyển đổi nó thành khối u nhạy cảm bằng cách thêm chất ức chế ATR.”

Các ứng dụng lâm sàng tiềm năng cho y học chính xác

Tác giả chính của nghiên cứu, Junko Murai, MD, Ph.D., cho biết cô ấy hy vọng sẽ phát triển biểu hiện SLFN11 như một dấu ấn sinh học để dự đoán bệnh nhân nào có khả năng đáp ứng với thuốc ức chế PARP nhất.

Điều đó sẽ yêu cầu các nghiên cứu bổ sung để đo biểu hiện SLFN11 trong các mẫu khối u của bệnh nhân, thay vì trong các dòng tế bào hoặc mô hình chuột. Cho đến nay, nhóm của Tiến sĩ Pommier đã thực hiện các nghiên cứu hồi cứu xem xét biểu hiện SLFN11 trong các mẫu khối u từ những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc gây tổn hại DNA. Ví dụ, trong một nghiên cứu, bệnh nhân ung thư buồng trứng được điều trị bằng cisplatin có xu hướng đạt kết quả tốt hơn nếu khối u của họ có mức độ biểu hiện SLFN11 cao so với khi họ có mức độ thấp. Một nghiên cứu khác cho thấy một mô hình tương tự ở những bệnh nhân mắc Ewing sarcoma được điều trị bằng chất ức chế topoisomerase hoặc bằng olaparib và temozolomide.

Tiến sĩ Pommier cho biết, cần có bằng chứng chặt chẽ hơn từ các thử nghiệm lâm sàng trước khi biểu hiện SLFN11 có thể được sử dụng như một dấu ấn sinh học về khả năng đáp ứng với các chất ức chế PARP và các tác nhân gây tổn hại DNA khác. Trong một thử nghiệm lâm sàng, các nhà nghiên cứu có thể kiểm tra mức độ biểu hiện SLFN11 từ các mẫu khối u thu được ngay trước khi bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng thuốc và đánh giá xem biểu hiện của nó có tương quan với đáp ứng với điều trị hay không.

Các tác giả nghiên cứu cho biết, một bước quan trọng tiếp theo sẽ là hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của SLFN11 trong phản ứng với các chất ức chế PARP.