Hai thử nghiệm lâm sàng gần đây đã xác định các phương pháp điều trị có thể trì hoãn ung thư quay trở lại ở một số bệnh nhân bị u ác tính. Bệnh nhân trong cả hai thử nghiệm đều có khối u ác tính tiến triển đã được phẫu thuật cắt bỏ và mỗi thử nghiệm đã thử nghiệm các hình thức trị liệu sau phẫu thuật hoặc liệu pháp bổ trợ khác nhau.

Một thử nghiệm đã thử nghiệm một loại thuốc trị liệu miễn dịch được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Phương pháp còn lại đã thử nghiệm sự kết hợp của hai liệu pháp nhắm mục tiêu ở những bệnh nhân có khối u bị đột biến gen cụ thể.

Cả hai nghiên cứu đã được báo cáo tại hội nghị thường niên của Hiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu và được công bố vào ngày 10 tháng 9 trên Tạp chí Y học New England .

William Sharfman, MD, thuộc Trung tâm Ung thư Toàn diện Johns Hopkins Sidney Kimmel cho biết: “Bệnh nhân bị u ác tính giai đoạn III hiện có rất ít lựa chọn về liệu pháp bổ trợ và các liệu pháp được FDA chấp thuận hiện tại không được sử dụng rộng rãi vì chúng có thể gây ra các tác dụng phụ đáng kể”. người từng là điều tra viên về thử nghiệm liệu pháp nhắm mục tiêu.

Khối u ác tính giai đoạn III là ung thư da đã lan đến một hoặc nhiều hạch bạch huyết, nhưng chưa lan đến các cơ quan khác.

Tiến sĩ Sharfman cho biết, nếu các phương pháp điều trị được thử nghiệm trong các thử nghiệm được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chấp thuận là liệu pháp bổ trợ cho bệnh nhân u ác tính, thì “chúng ta có thể thấy hầu hết bệnh nhân u ác tính giai đoạn III được điều trị bổ trợ. Vì vậy, những thử nghiệm này đang thay đổi cuộc chơi.”

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như liệu pháp bổ trợ

Các tế bào ung thư có thể kích hoạt cái gọi là “protein trạm kiểm soát” trên các tế bào miễn dịch để ngăn chặn phản ứng miễn dịch chống lại khối u. Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, chẳng hạn như nivolumab (Opdivo®) và ipilimumab (Yervoy®), ngăn chặn hoạt động của các protein này và cho phép xảy ra phản ứng miễn dịch chống lại khối u.

Vào năm 2015, FDA đã phê duyệt ipilimumab như một liệu pháp bổ trợ cho bệnh nhân u ác tính giai đoạn III đã được loại bỏ bằng phẫu thuật. Ipilimumab cũng được chấp thuận kết hợp với nivolumab để điều trị cho một số bệnh nhân có khối u ác tính không thể cắt bỏ hoặc di căn.

Các nhà điều tra tiến hành thử nghiệm CheckMate 238 đã chỉ định ngẫu nhiên 906 bệnh nhân có khối u ác tính ở giai đoạn III hoặc IV đã được phẫu thuật cắt bỏ để được điều trị bổ trợ bằng nivolumab hoặc ipilimumab trong 1 năm.

Nghiên cứu được tài trợ bởi Bristol-Myers Squibb, nhà sản xuất cả nivolumab và ipilimumab.

Điểm cuối chính của thử nghiệm là khả năng sống sót không tái phát—khoảng thời gian từ khi phân ngẫu nhiên cho đến khi ung thư của bệnh nhân tái phát tại cùng một vị trí hoặc lan đến các hạch bạch huyết gần đó hoặc các cơ quan ở xa.

Sau 18 tháng, 66% bệnh nhân ở nhóm nivolumab và 53% ở nhóm ipilimumab không bị ung thư tái phát. So với ipilimumab, nivolumab tăng tỷ lệ sống sót không tái phát trong 12 tháng cho bệnh nhân u ác tính giai đoạn III và giai đoạn IV.

Tiến sĩ Sharfman lưu ý: Hiện tại, không có liệu pháp bổ trợ nào được FDA chấp thuận cho những bệnh nhân có khối u ác tính ở giai đoạn IV đã được phẫu thuật cắt bỏ, vì vậy cần có một liệu pháp hiệu quả cho những bệnh nhân này.

Họ phát hiện ra rằng điều trị bằng nivolumab cũng dẫn đến thời gian sống sót không bị di căn lâu hơn (khoảng thời gian giữa việc ngẫu nhiên hóa và di căn ung thư) so với ipilimumab.

Nhiều bệnh nhân dùng ipilimumab hơn những người dùng nivolumab đã báo cáo các tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến điều trị (46% so với 14%). Tác dụng phụ khiến 43% bệnh nhân điều trị bằng ipilimumab ngừng điều trị, so với 10% bệnh nhân điều trị bằng nivolumab.

Các bệnh nhân trong thử nghiệm vẫn chưa được theo dõi đủ lâu để các nhà điều tra xác định liệu nivolumab có cải thiện khả năng sống sót chung so với ipilimumab hay không.

Elad Sharon, MD, thuộc Chương trình Đánh giá Trị liệu Ung thư của NCI, người không tham gia vào cả hai thử nghiệm, cho biết tỷ lệ sống sót chung được coi là một điểm cuối quan trọng hơn và sự gia tăng tỷ lệ sống sót không tái phát không nhất thiết chuyển thành sự cải thiện về tỷ lệ sống sót chung. Đó là bởi vì nhiều bệnh nhân bắt đầu sử dụng ipilimumab sau phẫu thuật sau đó có thể tiếp cận với nivolumab hoặc một loại thuốc tương tự nếu ung thư của họ quay trở lại, Tiến sĩ Sharon nói.

Một số bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân lựa chọn không điều trị bổ trợ bằng ipilimumab vì các tác dụng phụ nghiêm trọng. Phát hiện rằng nivolumab gây ra ít tác dụng phụ hơn ipilimumab có thể khiến nó trở thành lựa chọn ưu tiên của các bác sĩ ung thư đối với liệu pháp bổ trợ — ngay cả khi khả năng sống sót chung của hai loại thuốc này là tương tự nhau — Dr. Sharon nói.

Liệu pháp nhắm mục tiêu như liệu pháp bổ trợ

Khoảng 50% những người bị u ác tính có đột biến gen BRAF dẫn đến kích hoạt liên tục đường truyền tín hiệu thúc đẩy sự phát triển của khối u. Các liệu pháp nhắm mục tiêu dabrafenib (Tafinlar®) và trametinib (Mekinist®), ngăn chặn hoạt động của các protein là một phần của con đường này, được FDA chấp thuận là liệu pháp kết hợp để điều trị bệnh nhân bị u ác tính di căn hoặc không thể cắt bỏ có một trong hai đặc hiệu. đột biến BRAF .

Trong thử nghiệm COMBI-AD, 870 bệnh nhân bị ung thư hắc tố giai đoạn III đã được phẫu thuật cắt bỏ với một trong hai đột biến BRAF này được chỉ định ngẫu nhiên để điều trị bằng cách kết hợp dabrafenib với trametinib hoặc với giả dược trong 1 năm. Nghiên cứu được tài trợ bởi GlaxoSmithKline và Novartis.

Các nhà điều tra nhận thấy rằng thời gian sống sót không tái phát, điểm cuối chính của thử nghiệm, lâu hơn đối với những bệnh nhân trong nhóm điều trị phối hợp so với những bệnh nhân trong nhóm giả dược. Tỷ lệ sống sót không tái phát trong 3 năm ước tính là 58% đối với nhóm điều trị phối hợp và 39% đối với nhóm giả dược.

Ít bệnh nhân trong nhóm điều trị kết hợp chết vì ung thư hơn so với nhóm giả dược. Các nhà điều tra nhận thấy rằng liệu pháp kết hợp đã dẫn đến sự gia tăng tỷ lệ sống sót chung so với giả dược.

Tiến sĩ Sharfman lưu ý rằng vì những bệnh nhân bị ung thư tái phát được phép thử các liệu pháp khác nên “thật khó để giải thích sự khác biệt về tỷ lệ sống sót chung có nghĩa là gì”. Trong số những người tham gia nhóm trị liệu kết hợp và nhóm giả dược, lần lượt là 34% và 50% nhận được một phương pháp điều trị khác (bao gồm phẫu thuật, xạ trị, liệu pháp nhắm mục tiêu, liệu pháp miễn dịch hoặc hóa trị) sau khi ung thư của họ tái phát.

Nhiều bệnh nhân trong nhóm điều trị kết hợp hơn so với nhóm giả dược đã báo cáo tác dụng phụ nghiêm trọng dẫn đến ngừng điều trị, giảm liều và gián đoạn điều trị. Các nhà điều tra lưu ý rằng hồ sơ tác dụng phụ của dabrafenib và trametinib tương tự như những gì đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm riêng biệt và nhìn chung bệnh nhân dung nạp tốt sự kết hợp thuốc.

Cân nhắc cho các liệu pháp bổ trợ

Tất cả các bệnh nhân trong cả hai thử nghiệm mắc bệnh ở giai đoạn III đều được bóc tách hạch bạch huyết hoàn toàn—có nghĩa là các hạch bạch huyết ở khu vực xung quanh khối u đã được phẫu thuật cắt bỏ. Nhưng một thử nghiệm lâm sàng gần đây đã chứng minh rằng, đối với những bệnh nhân bị u ác tính, việc bóc tách toàn bộ hạch bạch huyết không cải thiện khả năng sống sót khi so sánh với việc quan sát cẩn thận sự phát triển của ung thư.

“Câu hỏi đặt ra là liệu bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị bổ trợ mà không cần bóc tách hạch hoàn toàn không?” Tiến sĩ Sharfman nói. Ông giải thích: “Hiện tại chúng tôi không biết liệu liệu pháp miễn dịch hay liệu pháp nhắm mục tiêu có hiệu quả hơn đối với những bệnh nhân đã được bóc tách hạch hay không” so với những người chưa được phẫu thuật.

Tiến sĩ Sharfman hy vọng rằng sự kết hợp nivolumab và dabrafenib-trametinib sẽ được FDA chấp thuận như một liệu pháp bổ trợ cho những bệnh nhân này. Tại thời điểm đó, Tiến sĩ Sharfman cho biết, một câu hỏi quan trọng sẽ là, “làm thế nào để chọn một trong những chế độ này so với chế độ kia?”

Đối với một số bệnh nhân, việc không có đột biến BRAF hoặc giai đoạn khối u có thể tạo thuận lợi cho quyết định đó, ông giải thích. Nhưng đối với những người bị đột biến, một thử nghiệm lâm sàng so sánh trực tiếp hai phương pháp điều trị sẽ là cách duy nhất để trả lời dứt khoát câu hỏi.