Hai nghiên cứu riêng biệt đã xác định các mục tiêu điều trị tiềm năng trong một khối u não ở trẻ em không thể phẫu thuật, u thần kinh đệm cầu não lan tỏa (DIPG). Chặn các mục tiêu này bằng các loại thuốc nghiên cứu đã làm chậm sự phát triển của khối u trong các mô hình động vật của DIPG.

DIPG, một khối u nằm trong thân não, gần như gây tử vong.

Pratiti Bandopadhayay, MBBS, Ph.D., thuộc Trung tâm Rối loạn Máu và Ung thư Trẻ em Dana-Farber/Boston, người không tham gia vào nghiên cứu cho biết: “Là một bác sĩ thần kinh nhi khoa, đây là một trong những khối u tàn khốc nhất mà chúng tôi thấy. “Chúng tôi không có phương pháp điều trị nào cho những khối u này.”

Mặc dù phần lớn các khối u DIPG mang một đột biến gen cụ thể, nhưng trước đây người ta vẫn chưa rõ vai trò của protein đột biến, nếu có, trong sự phát triển của khối u và liệu chức năng của nó có thể được nhắm mục tiêu bởi các liệu pháp hay không.

Đối với cả hai nghiên cứu mới, các nhóm nghiên cứu đã điều tra sinh học của các tế bào DIPG của con người với đột biến này và xác định các đặc điểm có thể khiến chúng dễ bị điều trị. Họ phát hiện ra rằng so với các phương pháp điều trị đối chứng, các loại thuốc được gọi là chất ức chế PRC2 và BET đã thu nhỏ khối u DIPG trong mô hình chuột và kéo dài tuổi thọ của chuột.

Kết quả của cả hai nghiên cứu, một của nhóm nghiên cứu tại Đại học Tây Bắc và một của nhóm tại Đại học Copenhagen ở Đan Mạch, đã được công bố vào ngày 27 tháng 2 trên tạp chí Nature Medicine .

Xác định mục tiêu

Khoảng 5 năm trước, các nhà nghiên cứu làm việc trong Dự án Bộ gen Ung thư Nhi khoa của Đại học St. Jude–Washington đã phát hiện ra rằng gần 80% khối u DIPG có một đột biến cụ thể trong gen của một loại protein gọi là histone H3.

Ali Shilatifard, Ph.D., thuộc Trường Y khoa Feinberg thuộc Đại học Northwestern, trưởng nhóm điều tra của một trong những nghiên cứu, cho biết tỷ lệ khối u cao như vậy có cùng đột biến này đã gây ngạc nhiên cho cộng đồng nghiên cứu DIPG.

Histones là một họ protein giúp đóng gói DNA thành các cấu trúc nhỏ gọn. Các đoạn DNA ngắn quấn quanh các protein histone giống như sợi chỉ trên ống chỉ và hàng nghìn histone bọc DNA (được gọi là nhiễm sắc thể) tạo nên mỗi nhiễm sắc thể.

Những sửa đổi cụ thể đối với histones có thể thúc đẩy hoặc ngăn chặn sự biểu hiện gen. Ví dụ, sự gắn kết của các hợp chất hóa học được gọi là nhóm acetyl vào histone làm suy yếu sự tương tác của chúng với DNA, thúc đẩy biểu hiện gen. Mặt khác, việc bổ sung các nhóm methyl vào histone thường làm cho DNA cuộn chặt hơn quanh histone, ngăn cản sự biểu hiện gen.

Tiến sĩ Bandopadhayay cho biết, xác định sự hiện diện của đột biến histone H3 ở bệnh nhân DIPG là bước đầu tiên. “Nhưng để có thể điều trị các khối u bằng sự thay đổi đó, bạn phải hiểu tác dụng của đột biến,” cô nói thêm.

Trong một nghiên cứu trước đó, Tiến sĩ Shilatifard và các đồng nghiệp đã sử dụng ruồi giấm để nghiên cứu chức năng của gen histone H3 đột biến. So với những con ruồi có protein histone H3 bình thường, những con ruồi có phiên bản đột biến có nhiều histone hơn được gắn các nhóm acetyl (acetyl hóa). Đổi lại, các histone acetyl hóa này được liên kết bởi các phân tử gọi là protein chứa bromodomain (BRD), điều hòa biểu hiện gen.

Đối với nghiên cứu hiện tại của họ, được tài trợ một phần bởi NCI, các nhà nghiên cứu Northwestern muốn xác định xem liệu histone đột biến có chức năng tương tự trong tế bào người hay không. Thật vậy, họ đã phát hiện ra rằng các tế bào ung thư ruột kết hoặc ung thư thận ở người đã thay đổi để biểu hiện gen histone H3 bị đột biến có nhiều histone bị acetyl hóa hơn so với các tế bào biểu hiện gen histone H3 bình thường.

Tác giả đầu tiên, Tiến sĩ Andrea Piunti, sau đó đã kiểm tra tất cả các histone H3 đột biến nằm trong bộ gen của các tế bào khối u DIPG từ ba bệnh nhân. Phân tích của ông tiết lộ rằng nhiều nhiễm sắc thể chứa histone đột biến đã bị acetyl hóa và liên kết bởi protein BRD.

Các thí nghiệm bổ sung cho thấy protein BRD có thể đóng vai trò trực tiếp trong sự phát triển của khối u DIPG. Điều trị các tế bào DIPG của con người bằng các loại thuốc nghiên cứu ngăn chặn protein BRD, được gọi là chất ức chế BET, làm chậm sự phát triển của tế bào DIPG so với điều trị đối chứng. Và trong các nghiên cứu về những con chuột được cấy tế bào DIPG của con người vào thân não của chúng, những con được điều trị bằng chất ức chế BET có khối u nhỏ hơn và sống lâu hơn những con chuột được điều trị bằng phương pháp đối chứng.

Tiến sĩ Shilatifard cho biết những thí nghiệm này “gợi ý rằng các chất ức chế BET cung cấp một phương pháp điều trị tiềm năng cho DIPG”. Ông nói thêm, các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng một số loại ung thư khác nhau, bao gồm bệnh bạch cầu và u nguyên bào thần kinh đệm, cũng nhạy cảm với các chất ức chế BET.

Một mục tiêu bổ sung

Phân tích của nhóm Tây Bắc về các tế bào khối u DIPG ở người với histone H3 đột biến cũng tiết lộ rằng ngoài việc acetyl hóa nhiều histone H3 hơn, nhiều histone được trang trí bằng các nhóm methyl (methyl hóa). Hơn nữa, họ phát hiện ra rằng một loại enzyme có tên PRC2—gắn các nhóm methyl vào protein histone H3—có mặt gần nhiều loại histone này.

Những kết quả này đã thúc đẩy các nhà nghiên cứu Tây Bắc xem xét thêm hoạt động của PRC2. Họ phát hiện ra rằng việc ngăn chặn hoạt động PRC2—về mặt di truyền hoặc bằng chất ức chế PRC2 có tên là tazemetostat—làm giảm sự phát triển của tế bào DIPG.

“Thật bất ngờ, những kết quả này chứng minh vai trò của chức năng PRC2 trong việc duy trì sự tăng trưởng của DIPG,” nhóm Tây Bắc viết.

Nhóm Copenhagen cũng tìm thấy bằng chứng ủng hộ vai trò của PRC2 trong việc thúc đẩy sự phát triển của khối u DIPG. Họ quan sát thấy rằng tazemetostat và một chất ức chế PRC2 khác làm giảm sự phát triển của tế bào não chuột hoặc tế bào DIPG của con người với các histone đột biến, trong khi phương pháp điều trị kiểm soát thì không.

Và khi họ cấy các tế bào não chuột có histone đột biến vào não của những con chuột bình thường hoặc những con chuột mà PRC2 bị chặn về mặt di truyền, những con thiếu hoạt động PRC2 sẽ sống lâu hơn.

Tuy nhiên, ngược lại, một nghiên cứu riêng biệt của một nhóm nghiên cứu ở Đức đã phát hiện ra rằng các tế bào từ những bệnh nhân khác nhau mắc DIPG không nhạy cảm với tazemetostat, mặc dù khối u của họ có đột biến histone H3 .

Một Bước Về Phía Trước

Tiến sĩ Bandopadhayay giải thích: Nhiều thập kỷ thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra rằng các khối u DIPG không nhạy cảm với hóa trị liệu truyền thống. Và mặc dù bức xạ có thể làm giảm bớt các triệu chứng, nhưng nó không chữa khỏi bệnh và hầu hết trẻ em bị DIPG đều chết trong vòng 2 năm sau khi được chẩn đoán.

Giờ đây, kết quả từ cả hai nghiên cứu chỉ ra các chiến lược điều trị mới đầy hứa hẹn, Tiến sĩ Shilatifard cho biết.

Ông nói: “Chúng tôi muốn chuyển các chất ức chế BET sang giai đoạn tôi nghiên cứu để điều trị DIPG và các đồng nghiệp của chúng tôi tại Bệnh viện Nhi đồng Ann & Robert H. Lurie ở Chicago đang thúc đẩy những nghiên cứu đó”.

Ngoài ra, một số nghiên cứu lâm sàng đang tiến hành đang thử nghiệm tazemetostat, chất ức chế PRC2, ở cả bệnh nhân người lớn và trẻ em mắc các bệnh ung thư khác nhau. Tuy nhiên, hiện tại không có nghiên cứu nào điều tra cụ thể tazemetostat ở trẻ em mắc DIPG.

Tiến sĩ Bandopadhayay cho biết vẫn còn nhiều câu hỏi chưa được giải đáp, bao gồm cả việc liệu những loại thuốc thử nghiệm này có khả năng vượt qua hàng rào máu não và tiếp cận các khối u não ở người hay không.

Tiến sĩ Bandopadhayay và các đồng nghiệp của cô cũng đang tìm hiểu thêm về sinh học DIPG bằng cách nghiên cứu các tế bào khối u thu được từ sinh thiết, bên cạnh những tế bào thu được từ khám nghiệm tử thi. Cô ấy giải thích rằng việc lấy các mẫu sinh thiết chỉ có thể thực hiện được gần đây nhờ những cải tiến lớn trong kỹ thuật phẫu thuật thần kinh.

“Đó là một thời gian thú vị,” cô nói. “Có rất nhiều công việc đang được tiến hành ngay bây giờ. Mục tiêu cuối cùng là có thể điều trị cho những đứa trẻ này để chúng có cơ hội chữa khỏi với tác dụng phụ tối thiểu.”