Hai nghiên cứu mới cho thấy một nhóm thuốc mới có thể ngăn chặn hoạt động của một trình điều khiển phân tử của loại ung thư thận phổ biến nhất, ung thư biểu mô tế bào thận tế bào sáng (ccRCC). Cả hai nghiên cứu đều được công bố trực tuyến vào ngày 5 tháng 9 trên tạp chí Nature .

Các loại thuốc nhắm vào HIF-2, một yếu tố phiên mã kiểm soát hoạt động của một nhóm gen, có thể thúc đẩy sự phát triển của khối u. Trong cả hai nghiên cứu, một loại thuốc nhắm mục tiêu HIF-2 đã thu nhỏ các khối u ccRCC có nguồn gốc từ con người ở chuột.

Và trong một trong các nghiên cứu, được thực hiện tại Trung tâm Ung thư Toàn diện Harold C. Simmons, Đại học Texas (UT), thuốc ức chế HIF-2 có hiệu quả hơn trên mô hình chuột so với sunitinib (Sutent®), một liệu pháp nhắm mục tiêu hiện đã được phê duyệt để điều trị ung thư thận tiến triển. Ngoài việc “mạnh hơn sunitinib, tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại, [chất ức chế HIF-2] cho thấy hoạt động trong các khối u tiến triển sau sunitinib,” tác giả chính của nghiên cứu, James Brugarolas, MD, Ph.D.

Các nhà nghiên cứu tại UT Southwestern và Viện Ung thư Dana-Farber, nơi thực hiện nghiên cứu khác, dẫn đầu hai Chương trình Nghiên cứu Xuất sắc (SPOREs) chuyên biệt của NCI về ung thư thận.

Con đường đến với HIF-2α

Một sự kiện phổ biến trong quá trình phát triển khối u ccRCC là mức HIF-2α tăng lên, một trong hai protein liên kết với nhau để tạo thành yếu tố phiên mã HIF-2. Hoạt động quá mức của HIF-2 là kết quả của sự đột biến trong gen ức chế khối u VHL , Marston Linehan, MD, trưởng Chi nhánh Ung thư Tiết niệu tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người không tham gia vào cả hai nghiên cứu, giải thích.

Hơn 20 năm trước, Tiến sĩ Linehan và các đồng nghiệp của ông tại NCI đã xác định được gen VHL và chứng minh vai trò quan trọng của nó đối với bệnh ung thư thận.

Các protein HIF giúp các tế bào tồn tại trong những tình huống mà chúng không được cung cấp đủ oxy, một tình trạng gọi là thiếu oxy. HIF-2 giúp các tế bào thiếu oxy tồn tại theo nhiều cách, bao gồm bằng cách kích hoạt các gen thúc đẩy sự phát triển của các mạch máu mới và erythropoietin, giúp thúc đẩy quá trình tạo ra các tế bào hồng cầu.

Do vai trò của chúng trong ccRCC, các protein HIF đã là mục tiêu được các nhà nghiên cứu tìm kiếm từ lâu. Thật không may, vì các protein như HIF-2 thiếu các đặc điểm điển hình cần thiết để liên kết với thuốc, nên theo truyền thống, chúng được coi là “không thể tiêu diệt được”, Tiến sĩ Brugarolas nói.

Nhưng trong hai thập kỷ qua, Richard Bruick, Ph.D., và Kevin Gardner, Ph.D., của UT Southwestern đã tiến hành một loạt nghiên cứu để mô tả chi tiết cấu trúc của HIF-2α, xác định một “khoang trong protein có thể bị khai thác. ” như một mục tiêu ma túy tiềm năng, Tiến sĩ Brugarolas tiếp tục. Kết quả công việc của họ là sự phát triển của một số tác nhân nhắm vào vị trí này trong HIF-2α. Các tác nhân này đã được cấp phép cho Peloton Therapeutics, công ty đang thử nghiệm một trong những loại thuốc này, PT2385, trong một số thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu.

Thu nhỏ khối u

Cả hai nghiên cứu trên Nature đều liên quan đến PT2399, chất ức chế HIF-2 có liên quan chặt chẽ với PT2385. Trong nghiên cứu của họ, Tiến sĩ Brugarolas và các đồng nghiệp của ông đã thử nghiệm PT2399 trong một loại mô hình chuột tiên tiến, được gọi là xenograft có nguồn gốc từ bệnh nhân, hay PDX, mô phỏng gần giống với cách các khối u hoạt động ở người hơn so với các mô hình chuột khác.

Họ so sánh những con chuột nhận PT2399 với những con chuột nhận sunitinib. Họ báo cáo rằng phương pháp điều trị PT2399 giúp giảm kích thước khối u nhiều hơn so với sunitinib và dường như cũng ít độc hơn.

Trong nghiên cứu thứ hai, do Dana-Farber SPORE dẫn đầu, việc điều trị bằng PT2399 cũng làm thu nhỏ khối u trong các mô hình chuột của ccRCC di căn, bao gồm cả mô hình PDX.

Cả hai đội cũng tìm cách xác định cách thức thuốc phát huy tác dụng chống ung thư. Nhóm UT Southwestern đã xác nhận rằng loại thuốc này đang ảnh hưởng đến mục tiêu dự định của nó, chẳng hạn như cho thấy rằng nó khiến hai protein trong phức hợp HIF-2 bị tách ra. Và trong các thí nghiệm liên quan đến các dòng tế bào ccRCC có gen VHL không hoạt động, nhóm do Dana-Farber dẫn đầu đã chỉ ra rằng việc điều trị bằng PT2399 đã làm gián đoạn quá trình kích hoạt một số gen do HIF-2 kiểm soát.

Kháng điều trị, dấu ấn sinh học tiềm năng

Cả hai nghiên cứu cũng nhấn mạnh một vấn đề đã cản trở các liệu pháp nhắm mục tiêu khác: kháng trị.

Tiến sĩ Brugarolas và các đồng nghiệp của ông đã báo cáo rằng khả năng kháng PT2399 xảy ra ngay cả khi có bằng chứng cho thấy thuốc đã đạt được mục tiêu của nó, chẳng hạn như giảm mức độ lưu hành của erythropoietin. Và trong các dòng tế bào ccRCC, nhóm Dana-Farber đã phát hiện ra rằng có “độ nhạy thay đổi” đối với thuốc, ngay cả trong các dòng tế bào được biết là phụ thuộc vào HIF-2 để tồn tại.

Tuy nhiên, các nhà điều tra của UT Southwestern đã xác định được một cơ chế tiềm năng có thể chịu trách nhiệm cho việc kháng chất ức chế HIF-2: đột biến ở HIF-2α và HIF-1β, protein mà HIF-2α liên kết để tạo thành HIF-2, điều đó cho phép chúng vẫn bị ràng buộc mặc dù điều trị bằng PT2399.

Cả hai nhóm cũng đã xác định các dấu ấn sinh học có thể xác định những bệnh nhân có khả năng đáp ứng với thuốc. Những dấu ấn sinh học như vậy là một yếu tố ngày càng quan trọng trong việc phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu.

Ví dụ, cả hai nhóm đều chỉ ra rằng phản ứng tốt hơn với PT2399 có liên quan đến mức HIF-2α trong khối u cao hơn. Và tác giả cao cấp William Kaelin, Jr., MD, của Dana-Farber và các đồng nghiệp của ông cũng đã báo cáo rằng các dòng tế bào ccRCC có đột biến trong gen TP53 —một chất ức chế khối u khác thường được gọi là “người bảo vệ bộ gen”—đã phát triển khả năng kháng PT2399.

Họ đã viết, những phát hiện này gợi ý rằng việc sử dụng các liệu pháp nhắm mục tiêu HIF-2 ở những bệnh nhân mắc ccRCC “sẽ yêu cầu các dấu ấn sinh học dự đoán, có thể bao gồm các biện pháp đo lường hoạt động của HIF-2α và trạng thái [ TP53 ].”

Tiến sĩ Linehan cho biết việc xác định các dấu hiệu sinh học tiềm ẩn về phản ứng điều trị và cơ chế kháng thuốc là rất quan trọng và sẽ giúp hướng dẫn các cuộc điều tra trong tương lai. Ông nói: “Đối với tôi, điều đó cũng thú vị và quan trọng như dữ liệu phản ứng của khối u.

Tiến sĩ Linehan tiếp tục: “Chúng tôi đang tìm hiểu rất nhiều về vai trò của HIF-2 trong ung thư thận tế bào sáng. Ông nhấn mạnh, những nghiên cứu này và các nghiên cứu khác cũng cho phép các nhà nghiên cứu xác định các loại thuốc tiềm năng để thử nghiệm kết hợp với các chất ức chế HIF-2.

Thử nghiệm giai đoạn đầu

Những phát hiện ban đầu từ thử nghiệm PT2385 giai đoạn I đang diễn ra đã được trình bày vào tháng 6 tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO). Trong số 51 bệnh nhân được điều trị trong thử nghiệm vào thời điểm đó, một người có phản ứng hoàn toàn với điều trị, ba người có phản ứng một phần và 16 người khác mắc bệnh ổn định.

Trong bài báo Tự nhiên của họ, Tiến sĩ Brugarolas và các đồng nghiệp của ông đã cung cấp một bản cập nhật ngắn gọn về một bệnh nhân từ thử nghiệm có bệnh ổn định sau khi điều trị bằng PT2385. Bệnh nhân, một người đàn ông 47 tuổi, đã nhận được bảy liệu pháp điều trị khác nhau — bao gồm một số liệu pháp nhắm mục tiêu — trước khi đăng ký tham gia thử nghiệm, đã tiếp tục sống mà bệnh ung thư của mình không tiến triển trong 11 tháng, họ báo cáo.

Bệnh nhân dung nạp thuốc tốt, ít tác dụng phụ. Tiến sĩ Brugarolas cho biết: “Chất lượng cuộc sống của anh ấy tốt hơn so với bất kỳ liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử nào khác mà anh ấy nhận được.

Tiến sĩ Linehan cảnh báo về việc “diễn giải quá mức kết quả này từ một bệnh nhân duy nhất trong một thử nghiệm lâm sàng nhỏ.” Tuy nhiên, anh ấy tiếp tục, dữ liệu được tạo ra về chất ức chế HIF-2 cho đến nay “chắc chắn rất thú vị.”

Vì bệnh nhân có vẻ dung nạp tốt PT2385 nên “có cơ hội kết hợp nó với các loại thuốc khác,” Tiến sĩ Brugarolas nói. Ví dụ, thử nghiệm giai đoạn I được trình bày tại cuộc họp ASCO đã được mở rộng để bao gồm một nhóm bệnh nhân sẽ nhận PT2385 kết hợp với thuốc trị liệu miễn dịch nivolumab (Opdivo®).