A protein-protein "interactome" of protein-protein interactions. Phóng to

Một “tương tác” của các tương tác protein-protein được phát hiện trong hai dòng tế bào ung thư đầu và cổ và một dòng tế bào bình thường.

Tín dụng: Từ Khoa học. Ngày 1 tháng 10 năm 2021. doi: 10.1126/science.abf2911. In lại với sự cho phép của AAAS.

Protein thường được gọi là ngựa thồ của tế bào, bộ máy làm cho tế bào hoạt động. Chúng đóng vai trò quan trọng trong nhiều phản ứng hóa học liên tục xảy ra trong tế bào, thu thập rác tế bào, cung cấp cấu trúc, sửa chữa DNA bị hỏng, v.v. Nhưng các protein riêng lẻ hiếm khi tự hoạt động. Thay vào đó, giống như những viên gạch LEGO phân tử, chúng kết hợp với các protein khác theo cấu hình chính xác để thực hiện nhiệm vụ của mình.

Giờ đây, một nhóm các nhà nghiên cứu đã sử dụng các công nghệ tiên tiến và kỹ thuật tính toán để xác định sự tương tác giữa các protein thường hình thành trong các tế bào ung thư đầu, cổ và ung thư vú. Họ cũng tạo ra một bản đồ về cách thức các protein tương tác—còn được gọi là các phức hợp protein—hoạt động trong các mạng lưới giao tiếp quan trọng hoặc các con đường trong các tế bào đó.

Ba nghiên cứu mô tả thành quả ban đầu của công việc này đã được xuất bản vào ngày 30 tháng 9 trên tạp chí Science .

Trong một trong các nghiên cứu, việc lập bản đồ các tương tác protein-protein theo cách này cho phép họ xác định phương pháp điều trị có khả năng hiệu quả cho những người mắc bệnh ung thư đầu và cổ có khối u có đột biến cụ thể trong gen gọi là PIK3CA .

Nhưng không giống như hầu hết các liệu pháp nhắm mục tiêu, loại thuốc này không ngăn chặn các protein PIK3CA đã thay đổi trong các tế bào ung thư có đột biến gen PIK3CA . Thay vào đó, thuốc ngăn chặn hoạt động của một loại protein khác trong tế bào, được gọi là HER3.

Bản đồ con đường mà nhóm tạo ra cho thấy sự tương tác mạnh mẽ giữa các protein PIK3CA bị đột biến—là một phần của phức hợp protein lớn hơn có tên là PI3K—và các protein HER3. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc phá vỡ HER3 cung cấp một cách thức cửa sau nhắm mục tiêu vào các hành động thúc đẩy ung thư của PIK3CA đột biến.

Phát hiện này và những phát hiện quan trọng từ hai nghiên cứu khác cung cấp một số minh chứng thực sự đầu tiên về tiềm năng của việc lập bản đồ một cách có hệ thống các con đường truyền thông protein trong tế bào ung thư, Nevan Krogan, tiến sĩ, giám đốc của nghiên cứu cho biết. Viện Khoa học Sinh học Định lượng tại Đại học California, San Francisco (UCSF).

Tiến sĩ Krogan cho biết, nỗ lực này dựa trên nhiều nghiên cứu đã lập bản đồ bộ gen ung thư đồng thời giải quyết một số thiếu sót của phương pháp tiếp cận lấy gen làm trung tâm để nghiên cứu sinh học của bệnh ung thư.

“Chúng tôi cần một cách tiếp cận giải quyết sự phức tạp [của bệnh ung thư]. Vì vậy, chúng ta phải đi đến bước tiếp theo, anh ấy giải thích. Bước tiếp theo đó “là đơn vị chức năng của tế bào: protein.”

Các nghiên cứu này là một phần của sáng kiến nghiên cứu lớn hơn do NCI hỗ trợ bởi các nhà nghiên cứu tại UCSF và Đại học California San Diego (UCSD) để lập bản đồ toàn diện mạng lưới protein trong tế bào ung thư. Các nhà nghiên cứu tin rằng những bản đồ này sẽ mở ra những con đường mới để hiểu và điều trị ung thư.

Về cốt lõi, nỗ lực lập bản đồ nhằm cung cấp “một cái nhìn cấp cao hơn về các quá trình ung thư,” Shannon Hughes, Ph.D., thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI cho biết. “Nó không chỉ tập trung vào một gen hay một protein, mà còn là cách [gen và protein] hoạt động trong một hệ thống.”

Tiến sĩ Hughes giải thích: Dòng nghiên cứu này có thể cung cấp những hiểu biết mới quan trọng về sinh học của bệnh ung thư, nhưng cũng có khả năng tác động đến việc chăm sóc bệnh ung thư. Cô ấy nói: “Nó mở rộng các mục tiêu tiềm năng để điều trị. “Và bằng cách nhìn rộng hơn, bạn có thể xác định thêm nhiều bệnh nhân có thể là ứng cử viên cho các phương pháp điều trị đó.”

Từ đột biến gen đến con đường

Những người mắc bệnh ung thư ngày càng được điều trị dựa trên những thay đổi di truyền có trong khối u của họ. Ví dụ, một số loại thuốc được phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân ung thư vú và bệnh bạch cầu mà bệnh ung thư của họ có đột biến gen cung cấp bản thiết kế cho các protein là một phần của phức hợp PI3K.

Một bộ sưu tập ngày càng mở rộng các liệu pháp điều trị ung thư nhắm mục tiêu ngăn chặn hoạt động của các protein được tạo ra do đột biến gen như EGFR , HER2 , BRAF và nhiều gen khác. Nhưng với một vài trường hợp ngoại lệ, hầu hết các phương pháp điều trị này chỉ có hiệu quả ở một số ít bệnh nhân có khối u biểu hiện mục tiêu đó. Hoặc, nếu ban đầu chúng thu nhỏ hoặc ổn định khối u, thì trong nhiều trường hợp, ung thư trở nên kháng thuốc và bắt đầu phát triển trở lại.

Các nhà nghiên cứu tin rằng một lý do khiến các phương pháp điều trị này không hoạt động hoặc ngừng hoạt động là do những thay đổi cụ thể trong các gen liên quan đến ung thư—ngay cả những thay đổi mà các nghiên cứu đã chỉ ra là “động lực” chính của một bệnh ung thư cụ thể—không đại diện cho bức tranh hoàn chỉnh về cách thức các đột biến đó Trey Ideker, Ph.D., giáo sư tại các khoa y học, kỹ thuật sinh học và khoa học máy tính của UCSD giải thích rằng ảnh hưởng đến bộ máy protein của tế bào.

Tiến sĩ Ideker nói: Mặc dù nó có giá trị to lớn, nhưng cách tiếp cận tập trung vào gen truyền thống hơn để nghiên cứu ung thư “giống như nhìn vào các đai ốc và bu lông trong động cơ ô tô”. “Bây giờ chúng ta phải xem xét các cỗ máy lớn hơn của [tế bào].”

Ran Chang, Ph.D., và Peter Jackson, Ph.D., của Trường Y khoa Đại học Stanford, viết trong một bài xã luận về Khoa học đi kèm với ba nghiên cứu.

Họ viết: “Đối với nhiều bệnh ung thư, có một danh mục phong phú các đột biến gen. “Nhưng một bản đồ hợp nhất tổ chức các đột biến này thành các con đường thúc đẩy sự phát triển của khối u bị thiếu.”

Với sự tài trợ từ Hiệp hội Sinh học Hệ thống Ung thư của NCI, bản đồ hợp nhất đó chính xác là thứ mà các nhà nghiên cứu của UCSF và UCSD đang hy vọng giúp tạo ra với Sáng kiến Bản đồ Tế bào Ung thư của họ.

Điểm mấu chốt trong nghiên cứu của họ là một công nghệ được gọi là phép đo khối phổ-thanh lọc ái lực, mà họ sử dụng để xác định các tương tác protein-protein bao gồm các protein liên quan đến ung thư đã biết. Một cách tỉ mỉ, các nhà nghiên cứu phân tích một cách có hệ thống các đột biến gen và tác động của chúng đối với protein tương tác protein trong tế bào và sử dụng các phương pháp tính toán tiên tiến để phân tích dữ liệu thu được và tạo bản đồ mạng.

Những bản đồ này, Tiến sĩ Hughes cho biết, “giúp chúng tôi biết được những gì đang xảy ra trong một tế bào tại bất kỳ thời điểm nào.”

Tiến sĩ Krogan lưu ý rằng các nghiên cứu khác đã tạo ra các bản đồ mạng, nhưng chúng có phạm vi hạn chế hơn nhiều.

Ông nhấn mạnh: “Chưa ai làm được điều đó ở quy mô này. Ông nói thêm, việc tích hợp bộ gen, proteomics và hóa sinh với các phân tích khối phổ và các công cụ tính toán tiên tiến, “theo ý kiến của tôi, đây là một bộ nghiên cứu hàng đầu.”

Mối quan hệ ấm cúng với HER3

Trong nghiên cứu ung thư đầu và cổ, các nhà nghiên cứu lần đầu tiên xác định các gen mà các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra là thường bị đột biến ở dạng ung thư đầu và cổ phổ biến nhất, được gọi là ung thư biểu mô tế bào vảy. Họ tập trung sự chú ý đặc biệt vào PIK3CA vì đây là gen đột biến phổ biến nhất trong loại ung thư đầu và cổ này.

Họ đã phân tích hai dòng tế bào ung thư đầu và cổ và một dòng tế bào được tạo ra từ các tế bào khỏe mạnh từ thực quản trên. Tổng cộng, họ đã xác định được 771 protein tương tác protein liên kết với các gen liên quan đến ung thư này trong các tế bào ung thư đầu và cổ cũng như các tế bào khỏe mạnh. Gần 85% tương tác chưa bao giờ được báo cáo.

Họ báo cáo rằng trong các tế bào ung thư có dạng PIK3CA bị đột biến phổ biến nhất, các protein PIK3CA thu được “tương tác ưu tiên” với HER3.

Giống như HER2, là mục tiêu của một số loại thuốc hiện nay thường được sử dụng để điều trị ung thư vú, HER3 là một thụ thể nằm trên bề mặt tế bào và tương tác với các phân tử cả bên trong và bên ngoài tế bào. Mối liên kết chặt chẽ giữa HER3 và PIK3CA không được tìm thấy trong các tế bào có protein PIK3CA bình thường hoặc với các dạng PIK3CA đột biến khác nhau.

Khi các nhà nghiên cứu thử nghiệm một loại thuốc ngăn chặn HER3 thử nghiệm ở những con chuột được tiêm tế bào ung thư đầu và cổ với đột biến PI3KCA cụ thể đó, không có khối u nào phát triển. Khi họ sử dụng các tế bào có đột biến PI3KCA khác, thuốc ngăn chặn HER3 không có tác dụng đối với sự phát triển của khối u.

Tiến sĩ Krogan cho biết sẽ rất khó để thực hiện khám phá này bằng cách sử dụng các phương pháp truyền thống hơn.

Ông nói: “Chỉ khi bạn thực hiện loại phân tích này một cách có hệ thống và định lượng thì bạn mới có thể nhìn thấy” sự tương tác giữa hai loại protein này.

Tiến về phía trước trên con đường

Dựa trên các nghiên cứu trước đây cho thấy HER3 trong ung thư đầu và cổ dương tính với vi rút gây u nhú ở người (HPV), chất ức chế HER3 được sử dụng trong nghiên cứu về đầu và cổ đã được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng nhỏ trên bệnh nhân mắc các bệnh ung thư này. Nhưng nhóm nghiên cứu tin rằng những phát hiện mới này có thể giúp xác định những người có khối u có khả năng thu nhỏ sau khi điều trị bằng thuốc ức chế HER3.

Tiến sĩ Krogan cho biết các nhà nghiên cứu rất quan tâm đến việc nhắm mục tiêu vào “trục cụ thể” của các tương tác HER3 và PIK3CA. Ông nói, khoảng 5% tất cả các bệnh ung thư có đột biến PIK3CA cụ thể được chỉ ra trong nghiên cứu là dễ bị ngăn chặn HER3.

Vì vậy, nó không chỉ là ung thư đầu và cổ, mà còn nhiều bệnh khác nữa, anh ấy nói.

Từ góc độ rộng hơn, cần tiếp tục nghiên cứu “để cải thiện hơn nữa các bản đồ chức năng và xác định chính xác hơn các tương tác [protein–protein] nào được tái tạo trong mỗi khối u,” Tiến sĩ. Chang và Jackson đã viết trong bài bình luận của họ.

Điều đó sẽ kéo theo việc mở rộng phạm vi nghiên cứu, họ nhấn mạnh.

Khi các protein tương tác với nhau, các phức hợp tạo thành “không phải là cấu trúc tĩnh, mà là tập hợp lại một cách linh hoạt để đáp ứng với trạng thái của tế bào,” họ giải thích. Vì vậy, sẽ rất hữu ích nếu hiểu được tác động đối với các tương tác này của các yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến tế bào, chẳng hạn như những điều xảy ra trong và xung quanh khối u (được gọi là môi trường vi mô của nó), bao gồm tình trạng viêm và sự hiện diện của các loại tế bào miễn dịch khác nhau. .

Tiến sĩ Hughes đồng ý rằng những nghiên cứu đầu tiên này mới chỉ là bước khởi đầu. Về lâu dài, cô ấy dự đoán rằng việc phát triển các xét nghiệm xác định các tương tác cụ thể trong các mẫu khối u của bệnh nhân sẽ khó khăn. Thay vào đó, cô ấy tiếp tục, “chúng tôi sẽ sử dụng các bản đồ được xây dựng thông qua các loại nghiên cứu này để điều trị trực tiếp bằng cách giải thích dữ liệu gen về các khối u đã được thu thập.”

Trong khi chờ đợi, Tiến sĩ Ideker nói rằng ông lạc quan rằng công việc của họ sẽ khuyến khích các nhóm khác sử dụng phương pháp này để lập bản đồ các con đường mạng “và làm cho nó trở nên có hệ thống đối với toàn bộ sinh học tế bào ung thư.”