Các nhà khoa học đã tìm thấy hai loại thuốc cũ, bị bỏ rơi có thể có tiềm năng điều trị một loại ung thư máu gọi là bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML). Các loại thuốc được phát hiện lại, bisantrene và brequinar, đã làm chậm đáng kể sự phát triển của AML ở chuột.

Nghiên cứu, được tài trợ một phần bởi NCI, cho thấy cả hai loại thuốc đều đánh bại bệnh bạch cầu từ hai góc độ quan trọng. Một là bằng cách tiêu diệt các tế bào gốc ung thư, một loại tế bào có thể giúp ung thư quay trở lại sau khi điều trị. Cách khác là bằng cách giúp hệ thống miễn dịch tấn công ung thư tốt hơn.

Cả hai loại thuốc đều ngăn chặn hoạt động của một loại protein được gọi là FTO. AML và một số loại tế bào ung thư khác có nhiều FTO hơn các tế bào khỏe mạnh và các nghiên cứu trước đó đã chỉ ra rằng việc ngăn chặn FTO có thể làm chậm sự phát triển của các loại ung thư này.

Nhưng các loại thuốc hiện có nhắm mục tiêu FTO không ngăn chặn protein tốt hoặc cần được cung cấp với liều lượng lớn. Điều đó đã khiến Tiến sĩ Jianjun Chen của trung tâm ung thư City of Hope ở Duarte, California và các đồng nghiệp của ông tìm kiếm một loại thuốc nhắm mục tiêu FTO tốt hơn. Các nhà nghiên cứu đã công bố phát hiện của họ vào ngày 11 tháng 6 trên tạp chí Cancer Cell .

Bisantrene và brequinar “hiệu quả hơn đáng kể” trong việc ngăn chặn FTO so với các loại thuốc khác, Sarah Naomi Olsen, Ph.D., thuộc Viện Ung thư Dana-Farber, và Scott Armstrong, MD, Ph.D., của Bệnh viện Nhi đồng Boston, đã viết trong một bình luận về nghiên cứu mới.

Vài thập kỷ trước, các nhà khoa học đã thử nghiệm cả hai loại thuốc này trong các nghiên cứu về bệnh nhân ung thư, bao gồm AML. Nhưng vì nhiều lý do, nó không được đưa vào các nghiên cứu lớn hơn. Bây giờ, sự quan tâm đang tăng trở lại. Một thử nghiệm đang diễn ra là thử nghiệm brequinar ở những người mắc AML và các nghiên cứu về bisantrene cho những người mắc bệnh bạch cầu đang được thực hiện.

Tìm kiếm một loại thuốc nhắm mục tiêu FTO tốt hơn

Để tìm ra một loại thuốc nhắm mục tiêu FTO tốt hơn, các nhà nghiên cứu đã chuyển sang một bộ sưu tập gồm 260.000 hóa chất thuộc Chương trình Trị liệu Phát triển (DTP) của NCI.

Joel Morris, Tiến sĩ, Giám đốc Chi nhánh Tổng hợp Thuốc và Hóa học của DTP cho biết NCI cung cấp “thư viện” hóa chất khổng lồ này cho các nhà nghiên cứu trong và ngoài NCI. Thư viện là nguồn tài nguyên chính cho các nhà khoa học đang tìm kiếm các loại thuốc trị ung thư mới hoặc cách sử dụng mới cho các loại thuốc trị ung thư hiện có.

Tiến sĩ Morris lưu ý: “Năm ngoái, chúng tôi đã gửi khoảng 10.000 mẫu” hóa chất từ thư viện. Ông nói thêm, DTP cũng cung cấp các nhóm thuốc nhỏ hơn, chẳng hạn như nhóm thuốc trị ung thư đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt.

Sử dụng thư viện DTP, nhóm của Tiến sĩ Chen hầu như đã tìm kiếm các hóa chất mà một chương trình máy tính dự đoán sẽ tương tác với FTO. Tìm kiếm đó dẫn đến 370 ứng cử viên. Trong số 213 hóa chất mà họ có thể thử nghiệm, bisantrene và brequinar là những chất ngăn chặn FTO tốt nhất trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm.

Ngăn chặn ung thư và tế bào gốc ung thư

Với hai loại thuốc hàng đầu trong tay, các nhà nghiên cứu tiếp theo xem xét tác động của chúng đối với các tế bào ung thư có hàm lượng FTO cao.

Cả hai loại thuốc đều tiêu diệt tế bào AML trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm, ngay cả ở liều lượng tương đối thấp. Ở những con chuột được cấy tế bào AML, việc điều trị bằng một trong hai loại thuốc đã thu nhỏ khối u và dường như không gây ra bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào. Những con chuột được điều trị bằng một trong hai loại thuốc sống lâu hơn đáng kể so với những con chuột được cho dùng giả dược.

Các loại thuốc này cũng làm chậm sự phát triển của các tế bào ung thư vú, não và tuyến tụy với mức FTO cao hơn bình thường. Điều này cho thấy rằng “việc ức chế FTO có thể có tiềm năng lớn trong việc điều trị các loại ung thư khác nhau,” Tiến sĩ Chen lưu ý.

Hơn nữa, các loại thuốc dường như có tác dụng chống lại các tế bào gốc AML, mà nhiều nhà khoa học cho là chìa khóa để loại bỏ ung thư. Cả tế bào khỏe mạnh và tế bào ung thư đều chỉ có thể phân chia một số lần giới hạn. Mặt khác, tế bào gốc ung thư có thể phân chia vô tận. Các nhà nghiên cứu cho rằng các tế bào gốc ung thư có thể giúp giải thích tại sao ung thư đôi khi quay trở lại sau khi điều trị có vẻ như thành công.

Các nhà nghiên cứu nhận thấy các tế bào gốc AML có nhiều FTO hơn các tế bào AML. Ngoài ra, bisantrene và brequinar đã giết chết các tế bào gốc AML trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và ở những con chuột được cấy tế bào AML.

FTO sửa đổi RNA trong ung thư

Vậy tại sao FTO lại quan trọng đối với tế bào ung thư? Công việc của FTO là loại bỏ các thẻ hóa học (được gọi là quá trình methyl hóa) trên RNA. Sau khi các tế bào sao chép DNA thành RNA, chúng sử dụng RNA để tạo ra protein. Các thẻ hóa học ảnh hưởng đến lượng protein được tạo ra từ một phân tử RNA. Vì các protein kiểm soát cách tế bào hoạt động nên các thẻ RNA có thể có tác động lớn đến tế bào.

Các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng RNA có các thẻ hóa học vào những năm 1970. Nhưng “mọi người không nhận ra rằng chúng có chức năng quan trọng” cho đến gần đây, Tiến sĩ Chen nói.

Margaret Klauzinska, Ph.D., thuộc Khoa Sinh học Ung thư của NCI cho biết, sự phát triển của các công cụ mới đã giúp các nhà khoa học nghiên cứu các thẻ RNA chi tiết hơn, dẫn đến một lĩnh vực hoàn toàn mới gọi là epitranscriptomics. “Đó là một lĩnh vực mới nổi, phát triển nhanh và rất thú vị,” cô nói thêm.

Các nhà nghiên cứu từ lâu đã biết rằng các thẻ hóa học trên cả DNA và protein kiểm soát hoạt động của gen. Cô ấy giải thích: “Việc phát hiện ra epitranscriptome đã tiết lộ một lớp khác và một khía cạnh mới của quy định biểu hiện gen. Các nghiên cứu gần đây cũng chỉ ra rằng mô hình của các thẻ hóa học trên RNA bị thay đổi trong một số bệnh ung thư, bà nói thêm.

Nhóm nghiên cứu nhận thấy rằng cả bisantrene và brequinar đều làm tăng số lượng thẻ hóa học trên một số RNA nhất định trong các tế bào AML. Do đó, sự biểu hiện của hàng ngàn gen đã bị thay đổi lên hoặc xuống.

Trong số đó có một số gen giúp các tế bào ung thư trốn khỏi hệ thống miễn dịch. Xử lý các tế bào AML bằng một trong hai loại thuốc làm giảm mức protein từ các gen “điểm kiểm tra miễn dịch” này. Kết quả là, các tế bào miễn dịch có khả năng tấn công các tế bào AML tốt hơn. Ngoài ra, việc điều trị chuột bằng một trong các loại thuốc cộng với các tế bào miễn dịch được kích hoạt đã ngăn chặn sự phát triển của AML tốt hơn so với việc sử dụng riêng từng loại thuốc.

Tiếp tục phát triển Bisantrene và Brequinar

Tiến sĩ Chen và nhóm của ông đang tiếp tục nghiên cứu bisantrene và brequinar như những phương pháp điều trị ung thư tiềm năng. Họ hiện đang điều chỉnh cấu trúc của các loại thuốc để tăng tác dụng tiêu diệt ung thư và cải thiện một số tính chất hóa học – đặc biệt là dược động học của thuốc.

Họ cũng đang suy nghĩ trước để điều trị bệnh nhân. Tiến sĩ Chen cho biết: “Một [loại thuốc] duy nhất có thể không đủ để tiêu diệt nhiều loại ung thư. Ông nói: “Chúng tôi cũng đang thử nghiệm sự kết hợp của chất ức chế FTO với các tác nhân trị liệu khác, bao gồm hóa trị, liệu pháp nhắm mục tiêu và liệu pháp miễn dịch”.

Nhóm nghiên cứu hy vọng rằng họ có thể sớm triển khai thử nghiệm lâm sàng. Tiến sĩ Chen cho biết nghiên cứu sẽ tập trung vào những bệnh nhân có mức độ FTO cao trong bệnh ung thư của họ.

Tiến sĩ Klauzinska cho biết các loại thuốc như bisantrene và brequinar nhắm vào các protein bổ sung hoặc loại bỏ các thẻ hóa học RNA “có thể dẫn đến các chiến lược điều trị mới, đầy hứa hẹn và bất ngờ cho [ung thư] trong tương lai gần”. Cô ấy nói thêm rằng nhiều loại thuốc như vậy hiện đang được nghiên cứu.