Hai nghiên cứu riêng biệt đã tiết lộ những hiểu biết mới về chức năng của các đột biến gen thường thấy ở một dạng ung thư não cũng như một số bệnh ung thư khác và trong quá trình này, đã xác định được một chiến lược điều trị mới tiềm năng.

Các nghiên cứu cho thấy rằng các tế bào ung thư với những đột biến này, ảnh hưởng đến một gen gọi là IDH, có khả năng sửa chữa tổn thương DNA bị suy giảm. Các nhà nghiên cứu đã báo cáo tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ (AACR) năm 2017 rằng việc xử lý các tế bào này bằng chất ức chế PARP, loại thuốc tiếp tục phá vỡ quá trình sửa chữa DNA, tiêu diệt tế bào một cách hiệu quả.

Tiến sĩ Chun Zhang Yang của Neuro giải thích: Mặc dù các u thần kinh đệm cấp độ thấp có đột biến IDH thường nhạy cảm hơn với hóa trị liệu so với những u không có đột biến, nhưng căn bệnh này có xu hướng quay trở lại dưới dạng một khối u ác tính hơn sau khi điều trị. -Chi nhánh Ung thư tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI và điều tra viên chính cho một trong các nghiên cứu.

Hai nhóm nghiên cứu độc lập—một do Tiến sĩ Yang dẫn đầu và một nhóm khác do Ranjit Bindra, MD, Ph.D., thuộc Trường Y khoa Yale—bắt đầu điều tra lý do tại sao u thần kinh đệm đột biến IDH dễ bị hóa trị hơn và liệu việc khuếch đại lỗ hổng này có thể tiêu diệt nhiều tế bào u thần kinh đệm hơn.

Cả hai nhóm đều phát hiện ra rằng các đột biến IDH làm suy yếu khả năng sửa chữa DNA của các tế bào u thần kinh đệm. Hơn nữa, họ nhận thấy điểm yếu này có thể bị lợi dụng khi sử dụng các chất ức chế PARP. Các nhà nghiên cứu của Đại học Yale đã chỉ ra rằng các chất ức chế PARP đã tiêu diệt các tế bào u thần kinh đệm có đột biến IDH nhưng không tiêu diệt được các tế bào có IDH bình thường. Và một chất ức chế PARP đã tăng cường tác dụng độc hại của điều trị hóa trị đối với các tế bào đột biến IDH , nhóm nghiên cứu NCI đã báo cáo.

Nhóm NCI trước đây đã báo cáo kết quả nghiên cứu của họ trong Nghiên cứu Ung thư và nhóm Yale trước đó đã công bố phát hiện của họ trên Science Translational Medicine .

Tăng cường thiệt hại DNA

Một số phương pháp điều trị ung thư, như hóa trị và xạ trị, làm hỏng DNA. Nếu thiệt hại không lớn, các tế bào thường có thể sửa chữa nó và tiếp tục. Nhưng nếu các tế bào có khiếm khuyết trong khả năng sửa chữa DNA, chúng có thể không phục hồi được và thường sẽ chết.

Ví dụ, các tế bào ung thư buồng trứng với một số đột biến nhất định trong gen BRCA1 hoặc BRCA2 đã làm giảm khả năng sửa chữa DNA. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng những tế bào này đặc biệt nhạy cảm với tác dụng của chất ức chế PARP, chẳng hạn như olaparib (Lynparza™), được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê duyệt để điều trị cho một số phụ nữ mắc ung thư buồng trứng đột biến BRCA .

Giờ đây, các nhóm nghiên cứu của NCI và Yale đã chỉ ra rằng một số đột biến nhất định trong gen IDH có thể mang lại cơ hội điều trị tương tự cho u thần kinh đệm và các bệnh ung thư tiềm ẩn khác, giống như đột biến BRCA trong ung thư buồng trứng.

IDH1 và IDH2 là các enzym thường tạo ra các phân tử cần thiết cho quá trình trao đổi chất của tế bào. Tuy nhiên, các enzyme IDH đột biến được tìm thấy trong u thần kinh đệm và các bệnh ung thư khác có khả năng mới để tạo ra một phân tử bất thường, được gọi là 2-HG. 2-HG có nhiều tác dụng khác nhau đối với sinh học tế bào, mặc dù mối liên hệ chính xác của nó với sự phát triển của một số bệnh ung thư vẫn chưa rõ ràng. Đột biến cung cấp cho gen một chức năng mới được gọi là “neomorphic”.

Trong nghiên cứu của họ, nhóm của Tiến sĩ Bindra đã phát hiện ra rằng một số dòng tế bào ung thư có đột biến IDH tân sinh đã làm giảm khả năng sửa chữa DNA. Các thí nghiệm bổ sung cho thấy 2-HG có thể là nguyên nhân gây ra khiếm khuyết này: thêm 2-HG vào các dòng tế bào ung thư với IDH bình thường đã ức chế khả năng sửa chữa DNA của chúng.

Do các tế bào có khiếm khuyết trong quá trình sửa chữa DNA tăng độ nhạy cảm với các loại thuốc ngăn chặn quá trình sửa chữa DNA hơn nữa, nên các nhà nghiên cứu của Đại học Yale đã điều trị các tế bào u thần kinh đệm ở người bằng olaparib và phát hiện ra rằng các tế bào đột biến IDH1 thực sự nhạy cảm hơn với chất ức chế PARP so với các tế bào có IDH1 bình thường.

Và ở những con chuột mang IDH1 -khối u xenograft ung thư đại tràng hoặc ung thư cổ tử cung đột biến, olaparib làm chậm sự phát triển của khối u tốt hơn so với điều trị đối chứng. Olaparib không ảnh hưởng đến sự phát triển của khối u ung thư ruột kết hoặc ung thư cổ tử cung với IDH bình thường.

Mặt khác, họ phát hiện ra rằng việc điều trị các tế bào ung thư ruột kết hoặc ung thư cổ tử cung đột biến IDH bằng thuốc ngăn chặn quá trình sản xuất 2-HG bởi các enzym IDH đột biến (được gọi là chất ức chế IDH) đã đảo ngược khiếm khuyết sửa chữa DNA và khiến tế bào không nhạy cảm với chất ức chế PARP. .

Những dữ liệu này ủng hộ ý tưởng rằng, đối với bệnh ung thư có đột biến IDH tân sinh, chất ức chế PARP có thể hiệu quả hơn chất ức chế IDH, Tiến sĩ Bindra cho biết tại cuộc họp báo của AACR nơi ông trình bày những phát hiện của nhóm mình. Ông lưu ý rằng các chất ức chế IDH đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng như một lựa chọn điều trị tiềm năng cho những bệnh nhân mắc u thần kinh đệm đột biến IDH1 .

Louis M. Weiner, MD, giám đốc Trung tâm Ung thư Toàn diện Georgetown Lombardi, người điều hành cuộc họp báo, cho biết “phương pháp phản xạ của các bác sĩ ung thư” là ngăn chặn các gen gây ung thư, các gen đột biến thúc đẩy sự phát triển của ung thư. Tiến sĩ Bindra giải thích vì các đột biến IDH hoạt động giống như gen gây ung thư, nên có giả định rằng chúng nên bị chặn.

Tiến sĩ Weiner nói thêm: “Những dữ liệu này cho thấy rằng… cách đúng đắn không phải là nghĩ rằng tất cả các đột biến nên bị ức chế, mà là có những đột biến tạo ra các lỗ hổng có thể bị khai thác”.

Tại cuộc họp AACR, Yanxin Lu, Tiến sĩ, thuộc Chi nhánh Ung thư Thần kinh của NCI, đã trình bày bằng chứng tương tự từ nghiên cứu của nhóm NCI về hoạt động của các chất ức chế PARP trong u thần kinh đệm đột biến IDH .

Họ phát hiện ra rằng temozolomide, phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân u thần kinh đệm, tạo ra nhiều tổn thương DNA hơn và tiêu diệt nhiều tế bào u nguyên bào thần kinh đệm có đột biến IDH1 hơn so với những tế bào có IDH bình thường. Các thí nghiệm bổ sung cho thấy rằng các tế bào u nguyên bào thần kinh đệm đột biến IDH1 có những thay đổi trong quá trình trao đổi chất của chúng ngăn cản quá trình sửa chữa DNA hiệu quả. Khi họ điều trị các tế bào glioblastoma đột biến IDH bằng olaparib và temozolomide, họ phát hiện ra rằng olaparib đã tăng cường tác dụng hủy hoại DNA và tiêu diệt của temozolomide.

Tiến sĩ Yang cho biết: “Nghiên cứu của chúng tôi đã làm sáng tỏ liệu pháp kết hợp này như một hướng đi trong tương lai cho liệu pháp lâm sàng đối với u thần kinh đệm mức độ thấp”. Ông nói thêm, một chiến lược trị liệu kết hợp tương tự có thể hiệu quả đối với các loại ung thư khác có thiếu sót trong sửa chữa DNA.

Bắt đầu thử nghiệm lâm sàng

Tiến sĩ Bindra và các đồng nghiệp của ông đang phát triển một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II do NCI tài trợ về olaparib ở những bệnh nhân ung thư có đột biến IDH tân sinh, ông tuyên bố tại cuộc họp AACR. Ngoài u thần kinh đệm, đột biến IDH tân sinh được tìm thấy trong bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính, ung thư gan, ung thư đại trực tràng và một số bệnh ung thư khác.

Các nhà nghiên cứu dự kiến sẽ bắt đầu đăng ký bệnh nhân vào cuối năm nay và sẽ sử dụng công nghệ giải trình tự DNA đang được sử dụng trong nghiên cứu NCI-MATCH để đánh giá và xác định những bệnh nhân mắc bệnh ung thư có đột biến IDH tân sinh.

Dựa trên công việc của chính họ và các nghiên cứu liên quan, Tiến sĩ Bindra và các đồng nghiệp của ông hy vọng rằng 2-HG có thể hoạt động như một dấu ấn sinh học đối với các tế bào ung thư nhạy cảm với điều trị bằng chất ức chế PARP. Họ dự định đo mức 2-HG trong khối u của những người tham gia để xác định xem chúng có tương quan với phản ứng với olaparib hay không.

Tiến sĩ Yang và các đồng nghiệp của ông tại NCI cũng đang thiết kế một thử nghiệm lâm sàng về olaparib và temozolomide ở những bệnh nhân bị u thần kinh đệm mức độ thấp.

Tiến sĩ Bindra lưu ý, mặc dù gần 80% bệnh nhân mắc u thần kinh đệm mức độ thấp có đột biến IDH tân sinh, nhưng olaparib có thể có khả năng hạn chế vượt qua hàng rào máu não và tiếp cận các khối u này.

Tuy nhiên, bằng chứng sơ bộ từ một thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra đối với olaparib và temozolomide ở những bệnh nhân bị u nguyên bào thần kinh đệm tái phát cho thấy rằng olaparib có thể thâm nhập vào một số khối u nguyên bào thần kinh đệm, ông nói. Ông nói thêm: Người ta biết ít hơn về việc liệu olaparib có thể xâm nhập vào các u thần kinh đệm cấp thấp hay không. Thử nghiệm đó, do Giáo sư Anthony Chalmers, Tiến sĩ, Đại học Glasgow, đứng đầu, hiện đang tuyển người tham gia.