Đối với một số bệnh nhân mắc dạng ung thư đại trực tràng di căn tích cực, một chế độ điều trị bao gồm sự kết hợp của các loại thuốc điều trị ung thư nhắm mục tiêu có thể cải thiện thời gian sống của họ mà không làm tăng nguy cơ mắc các tác dụng phụ nghiêm trọng, kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng mới cho thấy.

Thử nghiệm BEACON CRC giai đoạn 3 đã thử nghiệm cả kết hợp ba loại thuốc và kết hợp hai loại thuốc để điều trị cho những người bị ung thư đại trực tràng giai đoạn cuối có khối u có đột biến cụ thể trong gen BRAF . Đột biến, được gọi là V600E, được tìm thấy trong khoảng 10% trường hợp ung thư đại trực tràng di căn và có liên quan đến kết quả đặc biệt tồi tệ cho bệnh nhân.

Những bệnh nhân sử dụng phác đồ ba loại thuốc—sử dụng thuốc encorafenib (Braftovi), cetuximab (Erbitux) và binimetinib (Mektovi)—có thời gian sống lâu nhất, lâu hơn gần 4 tháng so với những bệnh nhân được điều trị tiêu chuẩn cho bệnh ung thư đại trực tràng tiến triển.

Kết quả từ thử nghiệm đã được trình bày tại Đại hội của Hiệp hội Ung thư Y khoa Châu Âu (ESMO) năm 2019 ở Barcelona và đồng thời được công bố trên Tạp chí Y học New England ( NEJM ) vào ngày 30 tháng 9. Thử nghiệm được tài trợ bởi Array BioPharma, công ty sản xuất encorafenib và binimetinib. .

Scott Kopetz, MD, Ph.D., trưởng nhóm nghiên cứu cho biết: “Nghiên cứu này dựa trên một thập kỷ nghiên cứu về sinh học khối u của ung thư đại trực tràng đột biến BRAF và phản ánh sự kết hợp hợp lý để giải quyết các lỗ hổng duy nhất của khối u này”. của Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas, trong một thông cáo báo chí. “Chúng tôi được khuyến khích để thấy một sự cải thiện có ý nghĩa về kết quả với phác đồ mới này.”

Tấn công nhiều mục tiêu

Protein BRAF là một phần của lộ trình giao tiếp, hoặc lộ trình truyền tín hiệu, trong các tế bào cần thiết cho sự phát triển và tồn tại của tế bào. Ở nhiều loại ung thư, đột biến V600E trong gen BRAF khiến protein này hoạt động quá mức, dẫn đến sự phát triển tế bào không kiểm soát và thúc đẩy sự phát triển của ung thư.

Mặc dù các loại thuốc ức chế BRAF đã được chứng minh là phương pháp điều trị hiệu quả đối với ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và khối u ác tính đột biến BRAF V600E, nhưng “chỉ riêng chất ức chế BRAF đã hạn chế hoạt động đối với ung thư đại trực tràng đột biến BRAF V600E,” các tác giả đã viết trong NEJM .

Họ giải thích, thách thức trong việc nhắm mục tiêu con đường này trong ung thư đại trực tràng là một thứ gọi là kích hoạt phản hồi, nghĩa là khi hoạt động BRAF bị ức chế, các phần khác của con đường có thể bù đắp bằng cách tăng hoạt động của chúng, do đó vượt qua sự ức chế.

“Nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng phản hồi này có thể được khắc phục bằng cách nhắm mục tiêu vào nhiều nút trong lộ trình này,” điều tra viên nghiên cứu Josep Tabernero, MD, Ph.D., thuộc Khoa Ung thư Y tế của Bệnh viện Đại học Vall d’Hebron ở Barcelona, Tây Ban Nha cho biết. , trong khi trình bày những phát hiện của mình tại Cuộc họp ESMO.

Vì vậy, trong thử nghiệm của họ, các tác giả đã kết hợp chất ức chế BRAF encorafenib với các loại thuốc ức chế các thành phần khác của con đường truyền tín hiệu BRAF: cetuximab, chất ức chế protein EGFR và binimetinib, chất ức chế protein MEK.

Thử nghiệm BEACON CRC có sự tham gia của 665 bệnh nhân mắc ung thư đại trực tràng di căn đột biến BRAF V600E mà bệnh đã tiến triển sau ít nhất một đợt điều trị trước đó. Những người tham gia được chỉ định ngẫu nhiên vào một trong ba chế độ điều trị: liệu pháp bộ ba với encorafenib, cetuximab và binimetinib; một liệu pháp song song với encorafenib và cetuximab; hoặc một phương pháp điều trị kiểm soát bao gồm cetuximab và sự lựa chọn của bác sĩ về một trong hai phương pháp điều trị hóa trị tiêu chuẩn: irinotecan hoặc hỗn hợp hóa trị có tên FOLFIRI (axit folinic, fluorouracil và irinotecan).

Tiến sĩ Kopetz lưu ý rằng các lựa chọn điều trị đối chứng được chọn cho thử nghiệm “phù hợp với các tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đột biến BRAF V600E tại thời điểm” thử nghiệm được triển khai vào năm 2016.

Sau thời gian theo dõi trung bình là 7,8 tháng, bệnh nhân ở nhóm bộ ba có thời gian sống sót trung bình là 9,0 tháng, so với 8,4 tháng ở nhóm bệnh nhân ở nhóm sinh đôi và 5,4 tháng ở nhóm đối chứng.

Nhiều bệnh nhân nhận chế độ bộ ba đã giảm kích thước khối u (phản ứng khối u) hơn so với bệnh nhân ở nhóm đối chứng: 26% so với 2%. Các nhà nghiên cứu cho biết những bệnh nhân chỉ nhận được một phương pháp điều trị trước đó có nhiều khả năng có phản ứng hơn.

Các tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra ở 58% bệnh nhân được chỉ định điều trị bộ ba, 50% ở những người được chỉ định điều trị bằng liệu pháp đôi và 61% ở những người trong nhóm đối chứng.

Tuy nhiên, ít hơn 10% bệnh nhân trong nhóm ba và hai nhóm ngừng điều trị do tác dụng phụ, các nhà nghiên cứu báo cáo, điều này cho phép sử dụng thuốc trong thời gian dài hơn so với nhóm chứng (21 và 19 tuần so với 7 tuần). và để duy trì một liều lượng cao của các loại thuốc.

Một tiêu chuẩn chăm sóc mới?

Carmen Allegra, MD, trưởng khoa Điều trị Ung thư Đường tiêu hóa tại Khoa Điều trị và Chẩn đoán Ung thư của NCI cho biết: “Hóa trị liệu tiêu chuẩn rõ ràng là không đặc biệt hữu ích đối với nhóm bệnh nhân này. Tiến sĩ Allegra, người không tham gia nghiên cứu, cho biết kết quả của thử nghiệm là “một bước tiến rất quan trọng trong việc cải thiện kết quả cho những bệnh nhân có khối u đột biến BRAF .

Mặc dù phác đồ bộ ba chưa được FDA chấp thuận để điều trị ung thư đại trực tràng tiến triển đột biến BRAF , Tiến sĩ Kopetz lưu ý rằng nó đã được thêm vào như một lựa chọn điều trị bậc hai trong hướng dẫn của Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia.

Tiến sĩ Tabernero cho biết: “Chế độ bộ ba có thể có những lợi thế phù hợp về mặt lâm sàng so với chế độ sinh đôi, nhưng việc theo dõi thêm sẽ xác định rõ hơn lợi ích tương đối của hai chế độ”.

Tuy nhiên, “có một cái giá phải trả về độc tính với bộ ba,” Tiến sĩ Allegra nói. Các tác dụng phụ như tiêu chảy, buồn nôn/nôn và táo bón xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân dùng liệu pháp bộ ba so với liệu pháp cặp đôi.

“Tôi nghĩ vẫn còn một câu hỏi nổi bật là bạn cần ba loại thuốc hay liệu hai loại thuốc là đủ,” anh ấy tiếp tục. “Tôi nghĩ rằng việc theo dõi từ thử nghiệm này sẽ giúp chúng tôi hiểu điều đó.”

Tiến sĩ Tabernero lưu ý rằng mặc dù những bệnh nhân được điều trị bằng bộ ba có nhiều khả năng gặp phải tác dụng phụ nghiêm trọng hơn một chút so với những người được điều trị bằng liệu pháp đôi, nhưng họ có ít tác dụng phụ liên quan đến chất ức chế BRAF hơn, chẳng hạn như mụn cóc trên da, đau khớp và đau cơ.

Tiến sĩ Allegra cho biết, bước tiếp theo là thử nghiệm sự kết hợp này như một phương pháp điều trị ban đầu hoặc tuyến đầu ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc bệnh ung thư đại trực tràng giai đoạn cuối. Tuy nhiên, anh ấy cảnh báo, “trước khi tôi đi theo hướng đó, tôi muốn chắc chắn về giá trị của ba loại thuốc so với hai loại thuốc.”

Trên thực tế, đã có một nghiên cứu giai đoạn 2 đang diễn ra, ANCHOR-CRC, để thử nghiệm liệu pháp bộ ba như liệu pháp ban đầu cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng đột biến BRAF V600E di căn.

Tiến sĩ Allegra kết luận: “Điểm mấu chốt là đây là một nghiên cứu tuyệt vời và là cơ hội tuyệt vời để giúp đỡ những người mắc bệnh ung thư ruột kết có đột biến đặc biệt này, những người có xu hướng tiên lượng rất rất xấu”. “Đây là một bước tiến lớn theo đúng hướng.”