Các sản phẩm sinh học, bao gồm các chất tương tự sinh học, là các phân tử lớn và thường phức tạp.

Tín dụng: Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm

Khi bằng sáng chế về thuốc trị ung thư trastuzumab (Herceptin) hết hạn vào năm tới, những bệnh nhân đang điều trị bằng liệu pháp sinh học này sẽ có một lựa chọn điều trị khác: một loại thuốc tương tự sinh học—một loại thuốc rất giống, nhưng không giống hệt, với trastuzumab.

Mùa thu năm ngoái, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt thuốc tương tự sinh học trastuzumab đầu tiên để điều trị một số bệnh ung thư vú và ung thư dạ dày dựa trên nghiên cứu cho thấy rằng, về mặt an toàn và hiệu quả, loại thuốc này có thể so sánh với trastuzumab.

Để được phê duyệt là thuốc tương tự sinh học, một loại thuốc phải rất giống với thuốc sinh học ban đầu—trong trường hợp này là trastuzumab. Và xét về độ an toàn, độ tinh khiết và hiệu lực, không thể có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng giữa sản phẩm tương tự sinh học và sản phẩm gốc, mà FDA gọi là sản phẩm tham chiếu.

Khi thuốc tương tự sinh học trastuzumab, trastuzumab-dkst (Ogivri), có sẵn vào năm 2019, nó có thể là một phần của làn sóng thuốc tương tự sinh học mới dành cho bệnh nhân ung thư.

“Cho đến nay, 11 loại thuốc tương tự sinh học đã được phê duyệt tại Hoa Kỳ, nhưng gần 70 loại khác đang trong quá trình phát triển,” Leah Christl, Ph.D., giám đốc Nhân viên Sinh học và Sinh học Trị liệu (TBBS) tại Văn phòng Mới của FDA cho biết. Thuốc, lưu ý rằng bằng sáng chế về một số loại thuốc sinh học được sử dụng rộng rãi sẽ hết hạn trong những năm tới.

“Ưu điểm chính của các sản phẩm tương tự sinh học,” Tiến sĩ Christl tiếp tục, “là chúng có thể cung cấp các lựa chọn điều trị bổ sung và tạo ra sự cạnh tranh trên thị trường, có khả năng giảm chi phí điều trị và cho phép nhiều bệnh nhân tiếp cận hơn với các liệu pháp sinh học.”

Giải quyết chi phí cao của thuốc điều trị ung thư

Thuốc sinh học, hoặc sinh học, nói chung là các phân tử lớn, phức tạp hoặc hỗn hợp các phân tử có nguồn gốc từ các sinh vật sống, chẳng hạn như nấm men, vi khuẩn hoặc tế bào thực vật hoặc động vật.

Không giống như các loại thuốc gốc, có cùng thành phần hoạt tính với các loại thuốc có biệt dược tương ứng, thuốc tương tự sinh học không phải là bản sao chính xác của sản phẩm tham chiếu, một phần vì thuốc sinh học có nguồn gốc từ các sinh vật sống vốn rất phức tạp.

Đối với bệnh nhân ung thư, sinh phẩm bao gồm một số liệu pháp miễn dịch và liệu pháp trúng đích.

Tiến sĩ Christl cho biết: “Nhiều phương pháp điều trị ung thư sáng tạo và cần thiết nhất hiện nay là các sản phẩm sinh học và nhiều phương pháp khác đang được phát triển. “Nhưng những phương pháp điều trị này có thể rất tốn kém.”

Năm 2005, các sản phẩm sinh học chiếm 39,1% trong số 9,5 tỷ USD chi tiêu cho thuốc của Medicare. Đến năm 2014, các đại lý này chiếm 62% trong số 18,5 tỷ đô la mà Medicare chi cho thuốc theo toa.

Trong một báo cáo gần đây về chi phí thuốc điều trị ung thư ngày càng tăng, Hội đồng Ung thư của Tổng thống đã kết luận rằng thuốc tương tự sinh học có thể đóng một vai trò trong việc giảm các chi phí này.

Sara A. Hurvitz, MD, thuộc Trung tâm Ung thư Toàn diện Jonsson của UCLA, người đã kiểm duyệt một hội thảo về thuốc tương tự sinh học tại Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Hoa Kỳ năm 2018 (AACR) đồng ý: “Chúng ta phải giải quyết vấn đề về chi phí thuốc điều trị ung thư và thuốc tương tự sinh học có thể giúp ích cho chúng ta. ) buổi họp thường niên.

Tiến sĩ Hurvitz lưu ý rằng giá cao của các loại thuốc sinh học là một trong những thách thức chính đối với các chương trình điều trị ung thư cộng đồng.

Tuy nhiên, bà cảnh báo rằng tác động tiềm ẩn của thuốc tương tự sinh học đối với chi phí chăm sóc sức khỏe ở Hoa Kỳ vẫn chưa rõ ràng và sẽ phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm cả giá của thuốc tương tự sinh học. Cô ấy lưu ý rằng liệu bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng có coi thuốc tương tự sinh học là lựa chọn thay thế có thể chấp nhận được đối với các sản phẩm tham khảo tương ứng hay không cũng sẽ đóng một vai trò nhất định.

Khái niệm về tính tương đồng sinh học

Quốc hội đã mở đường cho việc phê duyệt thuốc tương tự sinh học vào năm 2010 với việc thông qua Đạo luật Đổi mới và Cạnh tranh Giá Sinh học, tạo ra một quy trình quản lý rút gọn cho thuốc tương tự sinh học. Năm trong số mười một loại thuốc tương tự sinh học được FDA chấp thuận kể từ đó là dành cho bệnh nhân ung thư.

Thuốc tương tự sinh học đầu tiên được phê duyệt tại Hoa Kỳ, vào năm 2015, là filgrastim-sndz (Zarxio), một loại thuốc tương tự sinh học với filgrastim (Neupogen), được sử dụng để ngăn ngừa nhiễm trùng trong quá trình hóa trị. Kể từ đó, FDA đã phê duyệt mười sản phẩm tương tự sinh học khác, bao gồm hai loại thuốc điều trị ung thư.

Ngoài trastuzumab-dkst, FDA cũng đã phê duyệt một loại thuốc sinh học tương tự bevacizumab (Avastin) để điều trị nhiều loại ung thư. Được gọi là bevacizumab-awwb (Mvasi), thuốc tương tự sinh học có thể tiếp cận thị trường Hoa Kỳ vào năm 2020, sau khi bằng sáng chế về bevacizumab hết hạn.

Và vào tháng 5, FDA đã phê duyệt thuốc tương tự sinh học epoetin alfa đầu tiên để điều trị bệnh thiếu máu do bệnh thận mãn tính, hóa trị liệu hoặc sử dụng zidovudine ở bệnh nhân nhiễm HIV.

Các nhà sản xuất không cần phải chứng minh độc lập tính an toàn và hiệu quả của thuốc tương tự sinh học trong các thử nghiệm lâm sàng lớn để đáp ứng các tiêu chuẩn phê duyệt về tính tương tự sinh học. Tiến sĩ Hurvitz cho biết, nếu mức độ bằng chứng tương tự từ các thử nghiệm như vậy được yêu cầu để phê duyệt các thuốc tương tự sinh học như đối với các sản phẩm tham chiếu, thì sẽ có ít khả năng tiết kiệm chi phí hơn.

Sue Lim, MD, giám đốc Nhân viên Đánh giá Khoa học trong TBBS, cho biết tại cuộc họp AACR, đối với các công ty đang phát triển thuốc tương tự sinh học, mục tiêu là thiết lập tính tương tự sinh học. Điều này có nghĩa là một sản phẩm sinh học tương tự mới rất giống và không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng so với sản phẩm tham chiếu.

Tiến sĩ Lim giải thích, bước đầu tiên trong việc thiết lập tính tương tự sinh học là mô tả cấu trúc hóa học và chức năng sinh học của chất tương tự sinh học được đề xuất theo kiểu so sánh với sản phẩm tham chiếu.

Cô ấy nói thêm: “Suy nghĩ là nếu một loại thuốc sinh học tương tự có cấu trúc và chức năng rất giống với sản phẩm tham chiếu, thì nó sẽ hoạt động giống như sản phẩm tham chiếu — nghĩa là hiệu quả và an toàn như sản phẩm tham chiếu trong môi trường lâm sàng”.

Trong suốt quá trình thiết lập tính tương tự sinh học, các nhà sản xuất làm việc với FDA để xác định số lượng và loại dữ liệu cần thiết ở mỗi bước. Trong quá trình này, các nhà sản xuất có thể sử dụng dữ liệu khoa học hiện có, công khai về tính an toàn và hiệu quả của một sản phẩm tham chiếu để so sánh với các thuốc tương tự sinh học mà họ đang phát triển.

Sự khác biệt tinh tế giữa các sản phẩm sinh học

Mặc dù yêu cầu phải rất giống nhau, các sản phẩm tương tự sinh học và sản phẩm tham chiếu được phép có những khác biệt nhỏ về các thành phần không có hoạt tính lâm sàng. Hơn nữa, vì các sản phẩm sinh học được sản xuất trong các tế bào sống nên có thể có sự khác biệt nhỏ giữa các lô sản phẩm sinh học, kể cả các sản phẩm tương tự sinh học, ngay cả giữa các lô sản phẩm được sản xuất tại cùng một cơ sở.

“Bạn có thể tổng hợp các loại thuốc phân tử nhỏ và mong muốn nhận được cùng một sản phẩm mỗi lần,” Simon Hotchin, giám đốc điều hành của Các vấn đề pháp lý tại Amgen, Inc., cho biết tại cuộc họp của AACR. “Nhưng việc sản xuất các sản phẩm sinh học là một quy trình độc quyền, rất phức tạp và nhiều bước.”

Tiến sĩ Hurvitz đồng ý rằng các sản phẩm sinh học có “sự thay đổi vốn có”. Tuy nhiên, các tiêu chuẩn sản xuất và kiểm soát chất lượng của FDA đảm bảo rằng các biến thể xảy ra tự nhiên trong các sản phẩm sinh học không ảnh hưởng đến tính an toàn hoặc hiệu quả của sản phẩm, bà lưu ý. Ngoài ra, như với tất cả các sản phẩm sinh học, FDA yêu cầu các nhà sản xuất giám sát sự an toàn và tác dụng phụ của các chất tương tự sinh học mới ở bệnh nhân.

Khái niệm về phép ngoại suy

Mặc dù thuốc tương tự sinh học không cần phải được thử nghiệm độc lập về hiệu quả và độ an toàn, nhưng việc tiến hành thử nghiệm có thể giúp thiết lập tính tương tự sinh học. Một trong những thử nghiệm lớn nhất như vậy cho đến nay đã so sánh một loại thuốc sinh học trastuzumab được đề xuất với trastuzumab ở hơn 450 bệnh nhân ung thư vú di căn dương tính với HER2.

Nghiên cứu cho thấy sau 24 tuần điều trị, tỷ lệ đáp ứng tổng thể là tương tự nhau đối với bệnh nhân dùng thuốc tương tự sinh học và bệnh nhân dùng trastuzumab (lần lượt là 69,6% so với 64,0%).

Không có sự khác biệt đáng chú ý về tác dụng phụ giữa hai nhóm điều trị trong thử nghiệm, nhưng các tác giả nghiên cứu cảnh báo rằng cần theo dõi thêm để đảm bảo rằng các liệu pháp có độ an toàn và hiệu quả như nhau trong thời gian dài.

Mặc dù thuốc tương tự sinh học trastuzumab được đề xuất chưa được thử nghiệm ở bệnh nhân ung thư dạ dày, nhưng nó đã được phê duyệt cho cả ung thư vú và ung thư dạ dày—những bệnh tương tự mà thuốc tham chiếu được phê duyệt. Đây là một ví dụ về khái niệm mà FDA gọi là “ngoại suy”.

Tiến sĩ Lim cho biết: “Hiểu về phép ngoại suy thực sự quan trọng và có những quan niệm sai lầm về khái niệm này. Nếu một công ty có thể chứng minh rằng sản phẩm của họ thực sự tương tự sinh học với sản phẩm tham chiếu để cơ quan phê duyệt cho một chỉ định, thì dựa trên phép ngoại suy, có khả năng sản phẩm sinh học tương tự sẽ được phê duyệt cho một hoặc nhiều điều kiện sử dụng cho cô ấy giải thích rằng sản phẩm tham khảo cũng được cấp phép.

Tiến sĩ Hurvitz lưu ý rằng ngoại suy là một khái niệm quen thuộc giữa các cơ quan quản lý. “Các bác sĩ lâm sàng sẽ phải được đào tạo về khái niệm ngoại suy nếu họ muốn chấp nhận sự chấp thuận của thuốc tương tự sinh học cho các ứng dụng ngoài cài đặt đã được phê duyệt ban đầu.”

Đặt tiêu chuẩn cao hơn cho khả năng thay thế lẫn nhau

Tiến sĩ Hurvitz tiếp tục cho biết các bác sĩ lâm sàng cũng sẽ cần được giáo dục về ý tưởng về khả năng hoán đổi cho nhau. Sản phẩm có thể hoán đổi cho nhau là sản phẩm tương tự sinh học có thể được thay thế cho sản phẩm tham chiếu mà không cần đến nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe đã kê đơn thuốc.

Các nhà sản xuất cần có bằng chứng bổ sung để một sản phẩm sinh học tương tự được chỉ định là sản phẩm có thể hoán đổi cho nhau. Ví dụ, các nhà sản xuất cần chỉ ra rằng một sản phẩm tương tự sinh học dự kiến sẽ tạo ra kết quả lâm sàng giống như sản phẩm tham chiếu ở bất kỳ bệnh nhân cụ thể nào.

Và đối với một sản phẩm được sử dụng nhiều lần cho một cá nhân, các nhà sản xuất phải chứng minh rằng việc chuyển đổi giữa thuốc có thể thay thế được đề xuất và sản phẩm tham chiếu không gây ra rủi ro về an toàn hoặc ảnh hưởng đến hiệu quả.

Tiến sĩ Hurvitz lưu ý rằng các tiêu chuẩn cao của FDA về phê duyệt các sản phẩm có thể hoán đổi cho nhau nhằm đảm bảo với bệnh nhân và nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe rằng họ có thể tin tưởng vào tính an toàn và hiệu quả của một sản phẩm có thể hoán đổi cho nhau, giống như họ tin tưởng vào sản phẩm tham chiếu được FDA phê chuẩn.

Cô ấy nói thêm rằng không có thuốc tương tự sinh học nào được phê duyệt là một sản phẩm có thể hoán đổi cho nhau.

Bài học từ kinh nghiệm của châu Âu với thuốc tương tự sinh học

Một chủ đề của cuộc thảo luận nhóm AACR là sự cần thiết phải giáo dục các bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân về các sản phẩm tương tự sinh học, bao gồm chúng là gì và chúng được phê duyệt như thế nào.

FDA đã phát triển các tài liệu giáo dục về thuốc tương tự sinh học cho bệnh nhân và người kê đơn, cũng như cho y tá, những người sẽ sử dụng thuốc tương tự sinh học và dược sĩ, những người sẽ phân phát chúng. Ủy viên FDA Scott Gottlieb, MD, cho biết cơ quan này dự định cung cấp cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe thông tin mà họ cần để xem xét kê đơn các loại thuốc này khi chúng có sẵn.

Ba mươi loại thuốc tương tự sinh học đã được phê duyệt ở châu Âu kể từ năm 2006, và những thuốc này đã giúp “giảm chi phí và tăng khả năng tiếp cận của bệnh nhân với thuốc sinh học,” Hội đồng Ung thư của Tổng thống lưu ý trong báo cáo của mình. Báo cáo nhấn mạnh một nghiên cứu về việc sử dụng thuốc tương tự sinh học ở châu Âu, nghiên cứu này không gây lo ngại về tính an toàn hoặc hiệu quả của các phương pháp điều trị này.

Chadi Nabhan, MD, MBA, giám đốc y tế của Cardinal Health Specialty Solutions cho biết: “Thực tế là các thuốc tương tự sinh học đã được sử dụng ở châu Âu và Nhật Bản sẽ cho chúng ta một số đảm bảo rằng các loại thuốc này an toàn và hiệu quả như các sản phẩm tham khảo tương ứng. , người đã thực hiện một cuộc khảo sát với các bác sĩ chuyên khoa ung thư về nhận thức và sự chấp nhận của họ đối với thuốc tương tự sinh học.

Tiến sĩ Nabhan tiếp tục: “Điều quan trọng là phải giải thích cho các bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân rằng FDA sử dụng các phương pháp nghiêm ngặt để phê duyệt các thuốc tương tự sinh học. “Nhiều bác sĩ chuyên khoa ung thư không biết làm thế nào thuốc tương tự sinh học được phê duyệt, nhưng giáo dục có thể giúp giải quyết lỗ hổng kiến thức này.”

Trong cuộc khảo sát, nhiều bác sĩ chuyên khoa ung thư đã trả lời rằng một khi thuốc sinh học tương tự đã được phê duyệt, họ sẽ thoải mái kê đơn thuốc đó giống như một phương pháp điều trị tham khảo — bất kể giai đoạn bệnh của bệnh nhân và mục tiêu điều trị, Tiến sĩ Nabhan giải thích.

Ông nói thêm: “Việc thiếu quen thuộc với — và những lo ngại về — khái niệm ngoại suy cũng xuất hiện trong cuộc khảo sát như một rào cản đối với việc áp dụng các thuốc tương tự sinh học.

Nhiều Biosimilars khác trong đường ống

Tiến sĩ Nabhan kết luận: Nhận thức thuận lợi của các bác sĩ lâm sàng đối với thuốc tương tự sinh học “là bước quan trọng đầu tiên” đối với việc áp dụng các loại thuốc này. Nhưng với rất ít thuốc tương tự sinh học được FDA chấp thuận cho bệnh ung thư, còn quá sớm để biết tác động của thuốc tương tự sinh học ở Hoa Kỳ, bao gồm cả việc liệu cuối cùng chúng có dẫn đến chi phí chăm sóc ung thư thấp hơn hay không, ông nói thêm.

Điều đó có thể thay đổi.

Tiến sĩ Christl cho biết: “Khi các bằng sáng chế và bảo vệ độc quyền đối với các sản phẩm sinh học tiếp tục hết hạn ở Hoa Kỳ, chúng tôi có thể mong đợi nhiều loại thuốc tương tự sinh học hơn sẽ được đệ trình để phê duyệt, tạo ra sự cạnh tranh lớn hơn trên thị trường,” Tiến sĩ Christl cho biết.

Cô ấy lưu ý rằng nhiều sản phẩm hơn trên thị trường “sẽ ảnh hưởng đến mức tiêu thụ nhiều nhất”.

“Các chất tương tự sinh học,” Tiến sĩ Nabhan nói thêm, “ở đây để tồn tại. Khi có nhiều thuốc tương tự sinh học xuất hiện trên thị trường, chúng ta có thể bắt đầu đánh giá tác động tiềm ẩn đối với chi phí chăm sóc sức khỏe.”