Những người mắc chứng rối loạn di truyền hiếm gặp bệnh von Hippel-Lindau (VHL) có nguy cơ phát triển các khối u ung thư và không ung thư ở nhiều cơ quan, bao gồm thận, tuyến tụy, não và cột sống. Các bác sĩ thường tiến hành phẫu thuật để loại bỏ các khối u này và ngăn ngừa ung thư lan rộng, nhưng với mỗi cuộc phẫu thuật kế tiếp, nguy cơ biến chứng sẽ tăng lên.

Một loại thuốc mới được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt gần đây có thể giúp những người bị VHL tránh hoặc trì hoãn phẫu thuật bằng cách thu nhỏ khối u của họ.

Vào ngày 13 tháng 8, FDA đã phê duyệt belzutifan (Welireg) để điều trị cho những người trưởng thành có một số khối u liên quan đến VHL. Cụ thể, thuốc được chấp thuận để điều trị ung thư biểu mô tế bào thận liên quan đến VHL (một loại ung thư thận), u nguyên bào máu hệ thần kinh trung ương (một loại khối u không phải ung thư hình thành trong não hoặc tủy sống) và khối u thần kinh tuyến tụy (một loại hiếm gặp). ung thư tuyến tụy) mà không cần phẫu thuật ngay lập tức.

Sự chấp thuận dựa trên kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng nhỏ đã thử nghiệm belzutifan ở những người mắc ung thư biểu mô tế bào thận liên quan đến VHL, tất cả những người này cũng có các khối u nguyên phát khác liên quan đến VHL.

Sau 18 tháng, gần một nửa số người tham gia có khối u thận co lại ít nhất 30% (đáp ứng một phần) và phần lớn khối u của những người này vẫn đáp ứng sau 1 năm. Belzutifan cũng thu nhỏ các khối u não, tuyến tụy và mắt liên quan đến VHL.

“Khi chúng tôi lần đầu tiên bắt đầu thấy phản hồi ở bệnh nhân, đầu gối của tôi yếu đi. Tôi không thể tin được điều đó,” W. Marston Linehan, MD, giám đốc Chi nhánh Ung thư Tiết niệu tại Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, thành viên của nhóm thực hiện nghiên cứu giai đoạn 2 cho biết. “Loại thuốc này có tiềm năng thực sự để cách mạng hóa việc quản lý những bệnh nhân này.”

“Đây là lần đầu tiên chúng tôi có một tác nhân được FDA chấp thuận để điều trị bệnh nhân có khối u liên quan đến VHL,” điều tra viên chính của nghiên cứu, Ramaprasad Srinivasan, MD, Ph.D., cũng thuộc Chi nhánh Ung thư Tiết niệu cho biết. “Bây giờ chúng tôi có thể nói với một số bệnh nhân, ‘Chúng tôi có thể cung cấp cho bạn một loại thuốc có thể giúp bạn tránh được phẫu thuật.’”

Nghiên cứu con đường điều trị

Bệnh VHL là do đột biến gen VHL .

Vào đầu những năm 1990, Tiến sĩ Linehan và các đồng nghiệp của ông tại NCI đã xác định được gen VHL và phát hiện ra rằng các đột biến trong gen này cũng liên quan đến hầu hết các bệnh ung thư thận tế bào sáng lẻ tẻ (hoặc không di truyền).

Ông nói: “Chúng tôi đã mất gần 10 năm để tìm ra gen đó. “Mục tiêu của chúng tôi là xác định gen này, nghiên cứu lộ trình và phát triển các liệu pháp [nhắm mục tiêu].”

Phát hiện của họ đã dẫn đến một loạt các khám phá bổ sung mà đỉnh cao là sự phát triển và chấp thuận của belzutifan. Những khám phá đầu tiên đến vào cuối những năm 1990 và đầu những năm 2000, khi William Kaelin, MD, thuộc Trường Y Harvard và Peter Ratcliffe, MD, thuộc Đại học Oxford, phát hiện ra rằng protein VHL liên quan trực tiếp đến việc kiểm soát mức độ của một nhóm protein được biết đến. như HIF. Họ chỉ ra rằng khi VHL bị thiếu hoặc không hoạt động bình thường, các protein HIF có thể tích tụ và khiến các khối u phát triển.

Các nghiên cứu sau đó cho thấy rằng một loại protein HIF cụ thể, HIF-2α, đóng một vai trò quan trọng trong việc khiến các khối u thận phát triển. HIF-2α là một yếu tố phiên mã, một loại protein kiểm soát sự biểu hiện của các gen khác.

Cuối cùng, các nhà nghiên cứu tại Đại học Tây Nam Texas đã phát hiện ra rằng có thể tạo ra một loại thuốc liên kết với HIF-2α và sau đó đã phát triển một hợp chất có thể ngăn chặn hiệu quả hoạt động thúc đẩy khối u của nó. Hợp chất đó đã trở thành belzutifan.

Tiến sĩ Srinivasan cho biết: “Mọi người trong nhiều năm đã nói, ‘Chúng tôi không thể tìm ra thuốc cho các yếu tố phiên mã, nó sẽ không hiệu quả’. “Họ đã được chứng minh là sai bởi những người phát triển loại thuốc này. Đó là một phần rất thông minh của kỹ thuật chế tạo thuốc.”

Nghiên cứu cho thấy khối u co lại

Trong thử nghiệm lâm sàng về belzutifan, 61 bệnh nhân VHL có ít nhất một khối u thận đã được cho dùng belzutifan, một viên thuốc, mỗi ngày một lần. Nghiên cứu được tài trợ bởi Merck, công ty sản xuất belzutifan.

Sau 18 tháng, 49% số người tham gia có phản hồi một phần. Tiến sĩ Srinivasan cho biết: “Mức độ thu nhỏ của khối u là rất, rất rõ ràng và rất rõ rệt. “Và nếu bạn để ý, các khối u sẽ tiếp tục nhỏ lại theo thời gian.”

Ngoài ra, hầu hết bệnh nhân có khối u đáp ứng một phần vẫn đáp ứng sau một năm. Tiến sĩ Srinivasan chỉ ra rằng ngay cả trong số những bệnh nhân không có phản ứng một phần, hầu hết đều giảm kích thước khối u.

Belzutifan cũng thu nhỏ các khối u ở tuyến tụy, não/cột sống và mắt.

“Chúng tôi đã chỉ ra rằng trong bệnh ung thư thận liên quan đến VHL, HIF-2α rất quan trọng. Chúng tôi hy vọng nó cũng sẽ quan trọng đối với các khối u ở não, tuyến tụy và mắt,” Tiến sĩ Linehan nói. “Nhưng cho đến khi chúng tôi thực hiện thử nghiệm lâm sàng, chúng tôi thực sự không biết. Vì vậy, chúng tôi rất vui mừng khi thấy những phản hồi đó ở đó.

Tiến sĩ Srinivasan chỉ ra rằng phản ứng một phần là phản ứng tốt. “Liệu tôi có hài lòng với phản hồi hoàn toàn và không có bất kỳ khối u mới nào xuất hiện không? Chắc chắn rồi,” anh nói. Nhưng việc tiêu diệt hoàn toàn các khối u không bắt buộc phải “tạo ra tác động đáng kể đến kết quả lâm sàng của bệnh nhân,” ông tiếp tục. Bệnh nhân có thể tránh phải phẫu thuật trong nhiều năm “nếu chúng tôi có thể lấy một khối u và thay vì ba cm, chúng tôi có thể lấy nó xuống còn một cm rưỡi và giữ nó ở đó.”

Tác dụng phụ của belzutifan nhẹ và bao gồm mệt mỏi, nhức đầu, chóng mặt và buồn nôn. Tác dụng phụ thường gặp nhất mà 90% bệnh nhân gặp phải là thiếu máu.

Tiến sĩ Srinivasan giải thích: “Thiếu máu là tác dụng phụ phổ biến nhất vì các chất ức chế HIF-2α chặn con đường cần thiết để tạo ra các tế bào máu.

Tuy nhiên, “đây là một loại thuốc tương đối dễ dàng [cho bệnh nhân dung nạp], và nó cũng phải là một loại thuốc dễ kết hợp với các loại thuốc khác,” Tiến sĩ Linehan nói.

Các chương tiếp theo cho Belzutifan

Tiến sĩ Srinivasan lưu ý rằng vì bệnh VHL rất hiếm nên các nhà nghiên cứu không có kế hoạch ngay lập tức để thực hiện một thử nghiệm lâm sàng lớn hơn, điều này sẽ cần sự tham gia của hàng trăm người mắc các khối u liên quan đến VHL. Ngoài ra, các nhà nghiên cứu không có loại thuốc hiệu quả nào khác để so sánh belzutifan trong nghiên cứu giai đoạn 3.

Nhưng điều đó không có nghĩa là câu chuyện về belzutifan đã xong. Trên thực tế, nó chỉ mới bắt đầu, Tiến sĩ Srinivasan nói.

Ông nói: “Chúng ta cần hiểu nhiều hơn về loại thuốc này. “Chúng tôi cần xem chúng tôi có thể điều trị cho những người bằng belzutifan trong bao lâu và đâu là cách tốt nhất để dùng thuốc này”. Tiến sĩ Srinivasan nói: “Đây là những loại câu hỏi mà khoa học sẽ giúp chúng ta trả lời.

Một thử nghiệm giai đoạn 3 đang được tiến hành để đánh giá hiệu quả của belzutifan trong điều trị bệnh nhân ung thư thận tế bào sáng không liên quan đến VHL đã lan rộng hoặc di căn ra ngoài thận.

Tiến sĩ Linehan cho biết ông hy vọng một ngày nào đó loại thuốc này sẽ được FDA chấp thuận cho các khối u khác liên quan đến VHL, chẳng hạn như khối u ở mắt. Tiến sĩ Linehan cho biết: “Chúng tôi vẫn còn nhiều việc phải làm, nhưng chúng tôi rất vui mừng về những cơ hội mà chúng tôi có trong tương lai. “Không còn nghi ngờ gì nữa, loại thuốc này sẽ thay đổi đáng kể nhu cầu can thiệp phẫu thuật ở những bệnh nhân này và mang lại cho họ một cuộc sống tốt đẹp hơn nhiều.”