Phương pháp điều trị ung thư nhằm mục đích tiêu diệt tế bào ung thư. Các phương pháp điều trị khác thường được sử dụng để giúp những người mắc bệnh ung thư, được gọi là liệu pháp hỗ trợ, bảo vệ các mô bình thường hoặc làm cho các tác dụng phụ của phương pháp điều trị ung thư trở nên dễ chịu hơn. Điều gì sẽ xảy ra nếu một loại thuốc có thể đóng cả hai vai trò này cùng một lúc?

Trong các nghiên cứu mới trên chuột, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng một loại thuốc gọi là avasopasem mangan (AVA), được phát hiện là có tác dụng bảo vệ các mô bình thường khỏi xạ trị, cũng có thể khiến các tế bào ung thư dễ bị tổn thương hơn trước xạ trị.

Tiến sĩ Douglas Spitz, giáo sư về ung thư bức xạ tại Đại học Iowa, người đã giúp dẫn đầu nghiên cứu, giải thích rằng AVA cung cấp tác dụng kép này bằng cách khai thác sự khác biệt trong cách tế bào bình thường và tế bào khối u sản xuất hydro peroxide.

Với bất kỳ phương pháp điều trị ung thư nào, “bạn cố gắng tìm điểm ngọt ngào này, nơi bạn cân bằng giữa liều điều trị hiệu quả để tiêu diệt tế bào ung thư, nhưng không gây hại quá mức cho các mô bình thường,” Michael Espey, Ph.D., thuộc Bộ phận của NCI cho biết. của Điều trị và Chẩn đoán Ung thư, người không tham gia vào nghiên cứu. “Nếu bạn có thể [có một loại thuốc duy nhất] làm giảm độc tính trong các mô bình thường đồng thời tăng độc tính trong tế bào ung thư, thì bạn thực sự có một loại thuốc thay đổi cuộc chơi.”

Cần nhiều nghiên cứu hơn để xem liệu các hiệu ứng quan sát được ở chuột có thể được nhân rộng ở người hay không. Nhưng vào tháng 4, Galera Therapeutics, công ty sản xuất AVA, đã báo cáo những phát hiện tích cực từ một thử nghiệm lâm sàng nhỏ về việc bổ sung AVA vào một hình thức xạ trị nhắm mục tiêu ở những người bị ung thư tuyến tụy. Hai thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra khác cũng đang thử nghiệm AVA kết hợp với xạ trị trong ung thư phổi và ung thư tuyến tụy.

Xây dựng trên các cơ chế bảo vệ tự nhiên của tế bào

Trong xạ trị, liều cao tia X hoặc các hạt tích điện khác nhắm vào khối u. Bức xạ có thể làm hỏng DNA của tế bào ung thư đến mức tế bào ngừng phân chia hoặc chết. Trong khi một liều phóng xạ duy nhất được thực hiện trong vài phút, thì nhiều thay đổi dẫn đến tế bào khiến chúng chết phải mất nhiều ngày mới xảy ra.

Khi một lượng bức xạ chiếu vào tế bào, năng lượng cao của nó sẽ tạo ra các hợp chất gọi là gốc tự do có thể làm hỏng nhiều bộ phận của tế bào, bao gồm cả DNA.

Ví dụ, phân tử nước bao gồm hai nguyên tử hydro và một nguyên tử oxy: H2O. Một chùm bức xạ có thể tách các nguyên tử hydro ra khỏi các phân tử nước trong tế bào. Sự mất mát các nguyên tử hydro này tạo ra hiệu ứng domino, bắt đầu bằng việc tạo ra các gốc tự do, từ đó thúc đẩy quá trình sản xuất hydro peroxide, có thể làm hỏng DNA.

Các hợp chất trong tế bào được gọi là chất nhặt gốc tự do bảo vệ chúng khỏi mức sản xuất và tổn thương gốc tự do bình thường. AVA bắt chước một loại enzyme nhặt gốc tự do tự nhiên được gọi là SOD. Những enzyme này chuyển đổi một gốc tự do gọi là superoxide thành hydro peroxide và oxy. Trong các tế bào bình thường, hydrogen peroxide được loại bỏ bởi các enzym khác. Nhưng trong các tế bào ung thư, do quá trình trao đổi chất của chúng bị tổn hại, hydrogen peroxide không được loại bỏ, gây ra sự hình thành thêm các gốc tự do gây tổn hại DNA.

Tiến sĩ Espey cho biết: “Đó là một khái niệm độc đáo, rằng [AVA] bắt chước điều gì đó mà cơ thể đã làm rồi,” nhưng đã được thiết kế để thực hiện điều đó hiệu quả hơn. Theo đó, các loại thuốc này được gọi là SOD bắt chước.

Trong một thử nghiệm lâm sàng gần đây, điều trị bằng AVA đã được chứng minh là làm giảm đáng kể tình trạng viêm niêm mạc, lở loét trong miệng do xạ trị và hóa trị, ở những người đang điều trị ung thư đầu và cổ. Tuy nhiên, tác động của mô phỏng SOD đối với tế bào ung thư chưa được kiểm tra chặt chẽ.

Tiến sĩ Spitz giải thích: “Nhưng người ta đã dự đoán rằng [SOD bắt chước] sẽ bảo vệ mô bình thường và làm nhạy cảm mô khối u do sự khác biệt về sinh học gốc tự do giữa hai loại này. Đối với AVA, sự khác biệt quan trọng chính là các tế bào ung thư tiếp xúc với bức xạ sẽ xử lý superoxide và các gốc tự do khác kém hiệu quả hơn nhiều.

Vì vậy, trong khi AVA bảo vệ các tế bào bình thường bằng cách loại bỏ superoxide mà chúng tạo ra để phản ứng với bức xạ, thì nó có thể có tác dụng ngược lại trong các tế bào ung thư. Bằng cách biến superoxide của chúng thành các chùm hydro peroxide, phương pháp điều trị AVA có khả năng làm tăng tác động phá hủy DNA của bức xạ trong các tế bào ung thư một cách cụ thể.

Một sự kết hợp tiềm năng

Để kiểm tra ý tưởng này, hai nhóm nghiên cứu đã nuôi cấy tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ ở người trong chân chuột, sau đó xử lý chúng bằng bức xạ, có hoặc không có AVA. Các khối u co lại nhiều hơn ở những con chuột được tiêm AVA ngay trước khi xạ trị so với những con chuột chỉ được xạ trị.

Khi bổ sung liều AVA cho chuột hàng ngày trong 4 ngày sau khi xạ trị—trong thời gian tế bào ung thư có thể tạo ra superoxide—hiệu quả tăng lên rất nhiều, với nhiều khối u biến mất hoàn toàn.

Michael Story, Tiến sĩ, thuộc Trung tâm Y tế Tây Nam Đại học Texas, người đồng dẫn đầu nghiên cứu cho biết: “Chúng tôi mong đợi sẽ thấy phản ứng của khối u được tăng cường, nhưng chúng tôi chưa bao giờ mong đợi hiệu quả lại lớn như vậy. Tiến sĩ Spitz. “Và điều thú vị hơn là hiệu ứng này phụ thuộc vào kích thước của liều bức xạ mà chúng tôi đã sử dụng.”

Nghĩa là, các thí nghiệm bổ sung đã phát hiện ra rằng AVA chỉ tăng cường phản ứng với bức xạ khi bức xạ đó được cung cấp ở liều lượng cao hơn, chẳng hạn như mức độ sẽ được nhìn thấy với một dạng bức xạ được phân phối chính xác hơn được gọi là liệu pháp bức xạ cơ thể lập thể (SBRT), đó là thường được sử dụng để điều trị ung thư phổi. Tuy nhiên, liều lượng bức xạ cần thiết để loại bỏ hoàn toàn khối u thấp hơn nhiều khi bổ sung AVA so với khi không bổ sung.

Các thí nghiệm tiếp theo trên các tế bào ung thư phổi đã xác nhận rằng AVA gây ra sự gia tăng sản xuất hydro peroxide bởi các tế bào ung thư phổi tiếp xúc với bức xạ trong khi sự kết hợp tương tự của AVA cộng với các tế bào phổi bình thường được bảo vệ bằng bức xạ.

Khi sự kết hợp giữa bức xạ và AVA được trao cho những con chuột có khối u tạo ra lượng lớn enzyme giúp loại bỏ hydro peroxide, hầu như không có thêm lợi ích nào và khối u ở những con chuột đó tiếp tục phát triển. Các nhà nghiên cứu kết luận rằng những phát hiện này chỉ ra rằng chính sự gia tăng hydro peroxide từ AVA đã giết chết các tế bào khối u sau xạ trị.

Các tế bào ung thư phổi không phải là loại tế bào ung thư duy nhất tỏ ra cực kỳ nhạy cảm với phương pháp điều trị kết hợp. Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng AVA đã tăng cường cái chết do bức xạ gây ra cho cả tế bào ung thư đầu và cổ và tế bào ung thư tuyến tụy.

Dựa trên những kết quả này, hai thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành thử nghiệm sự kết hợp giữa AVA và xạ trị ở những người bị ung thư phổi và ung thư tuyến tụy.

Tiến sĩ Spitz giải thích mục tiêu của hai thử nghiệm hơi khác nhau. Với bệnh ung thư phổi, các nhà nghiên cứu muốn xem liệu việc bổ sung AVA có thể bảo vệ các tế bào bình thường đủ để sử dụng liều phóng xạ cao hơn bình thường hay không—đủ để có khả năng thu nhỏ hoàn toàn các khối u.

Ung thư tuyến tụy thường kháng với điều trị bằng bức xạ. Thử nghiệm mới về ung thư tuyến tụy đang kiểm tra xem việc thêm AVA vào SBRT có thể cải thiện thời gian sống của những người mắc bệnh ung thư xâm lấn này hay không.

Ngoài xạ trị

Tiến sĩ Spitz giải thích rằng việc sử dụng AVA và các mô phỏng SOD tương tự có thể vượt xa liệu pháp xạ trị. Ví dụ, các nghiên cứu ban đầu đã gợi ý rằng các hợp chất này có thể bảo vệ thận khỏi tác hại của thuốc hóa trị cisplatin. Trong một nghiên cứu như vậy, “tất cả những người dùng đủ [liều lượng] cisplatin đều mắc bệnh thận mãn tính. Nhưng không ai trong số những người có AVA đã làm được, anh ấy nói.

Các nhà nghiên cứu cũng đang bắt đầu kiểm tra xem sự kết hợp của các loại thuốc như AVA và bức xạ có thể tăng hiệu quả của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hay không, một loại liệu pháp miễn dịch, Tiến sĩ Story cho biết thêm.

Tiến sĩ Espey nói: “Đó là một chủ đề rất nóng ngày nay. Ông giải thích, ý tưởng cốt lõi là DNA của tế bào ung thư bị phá hủy bởi bức xạ có thể được nhận ra bởi các bộ phận của hệ thống miễn dịch thường phản ứng với mối đe dọa từ virus. Hệ thống miễn dịch sau đó sẽ coi các tế bào ung thư là mục tiêu.

Tiến sĩ Espey giải thích: “Vì vậy, ý tưởng là bạn có thể kích hoạt hệ thống miễn dịch bằng cách sử dụng bức xạ để gây ra tổn thương DNA, sau đó [thêm] các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch”. Các chất ức chế điểm kiểm soát sau đó sẽ ngăn chặn các cơ chế mà các tế bào ung thư thường sử dụng để ức chế hệ thống miễn dịch và hy vọng là sẽ tăng cường phản ứng miễn dịch.

Các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm ý tưởng này chỉ với bức xạ. Tuy nhiên, việc kéo dài thời gian sản xuất hydro peroxide — và kết quả là DNA bị tổn hại — bằng một hợp chất như AVA có khả năng làm cho chiến lược này hiệu quả hơn, ông nói thêm.

Tiến sĩ Story thậm chí còn đang bắt đầu kiểm tra xem liệu mô phỏng SOD có thể được sử dụng để bảo vệ các phi hành gia khỏi tiếp xúc với bức xạ ion hóa trong không gian hay không.

Tiến sĩ Spitz nói: “Tôi nghĩ rằng sẽ có rất nhiều cách sử dụng khác [đối với những loại thuốc này]. “Sẽ có những nghiên cứu khác ở các cơ quan khác nhau, các bệnh khác nhau và các chất độc khác nhau. Ung thư chỉ là phần nổi của tảng băng chìm.”