Những người có khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) do thay đổi gen cụ thể có một lựa chọn thuốc nhắm mục tiêu mới để điều trị.

Vào ngày 9 tháng 1, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã phê duyệt avapritinib (Ayvakit) cho một số người trưởng thành mắc GIST có khối u có sự thay đổi trong một phần của gen PDGFRA được gọi là exon 18. Sự thay đổi phổ biến nhất trong số những thay đổi này được gọi là đột biến D842V. Sự chấp thuận chỉ áp dụng cho những người có khối u không thể cắt bỏ bằng phẫu thuật hoặc đã lan ra những nơi khác trong cơ thể.

Hầu hết những người bị GIST có thể được điều trị hiệu quả trong một thời gian bằng một loại thuốc nhắm mục tiêu có tên là imatinib (Gleevec), mặc dù khối u của họ thường phát triển khả năng kháng thuốc trong vòng vài năm. Những người bị GIST mà bệnh đã tiến triển trong quá trình điều trị bằng imatinib vẫn có thể được hưởng lợi từ các loại thuốc tương tự, bao gồm cả sunitinib (Sutent).

Tuy nhiên, không có loại thuốc nào trước đây được phê duyệt để điều trị GIST có hiệu quả trong PDGFRA exon 18 GIST dương tính với đột biến. Ngược lại, trong thử nghiệm lâm sàng nhỏ dẫn đến sự chấp thuận của avapritinib, 84% khối u của những người tham gia có đột biến này đã thu nhỏ hoặc biến mất hoàn toàn. 12% khác có khối u ngừng phát triển.

Và những phản ứng khối u này là lâu dài. Một năm sau khi bắt đầu điều trị, 74% khối u đáp ứng với avapritinib vẫn không bắt đầu phát triển trở lại (tiến triển) và 90% người tham gia thử nghiệm vẫn còn sống sau một năm tham gia thử nghiệm.

Đối với những bệnh nhân có khối u có PDGFRA exon 18 đột biến, “sự chấp thuận này thay đổi hoàn toàn bối cảnh… từ ‘chúng tôi không có hy vọng rằng bất cứ thứ gì sẽ hoạt động’ thành thứ mà chúng tôi mong đợi sẽ có tác dụng với hầu hết mọi người,” Michael Heinrich, MD, của Oregon Health cho biết & Đại học Khoa học, một nhà điều tra nghiên cứu.

John Glod, MD, thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI, người không tham gia thử nghiệm, cho biết sự chấp thuận cũng nêu bật một xu hướng chung trong nghiên cứu ung thư, với các loại thuốc được thiết kế cho các nhóm bệnh nhân nhỏ, được xác định về mặt di truyền.

Tiến sĩ Glod, người chuyên điều trị sarcoma, bao gồm cả GIST, cho biết: “Tôi nghĩ đó là nơi chúng ta đang ở trong khoa ung thư. “Chúng tôi đang chia những căn bệnh này thành các nhóm bệnh nhân ngày càng nhỏ hơn và những loại thuốc mới này có thể hoạt động khá tốt đối với những bệnh nhân đó.”

Một ổ khóa không có chìa khóa

Ở những người bị GIST, các khối u thường được tìm thấy nhiều nhất ở dạ dày và ruột non, nhưng chúng có thể được tìm thấy ở bất kỳ đâu trong hoặc gần đường tiêu hóa. Ở một số người, GIST có thể được điều trị bằng phẫu thuật đơn thuần. Nhưng khi một khối u không thể được loại bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật hoặc đã lan sang các bộ phận khác của cơ thể (di căn), các liệu pháp nhắm mục tiêu là phương pháp điều trị tiêu chuẩn.

Có tới 85% khối u GIST chứa đột biến ở một trong hai gen, PDGFRA và KIT . Tiến sĩ Heinrich giải thích rằng những đột biến này dẫn đến việc sản xuất các protein KIT và PDGFRA bất thường dẫn đến ung thư. Hai protein này thường có thể bị tắt bởi imatinib và các loại thuốc tương tự, được gọi là chất ức chế tyrosine kinase, ngăn chặn hoạt động của protein.

“Protein [đột biến] hoạt động giống như nhà máy điện hoặc động cơ của bệnh ung thư. Tiến sĩ Heinrich cho biết: “Khi chúng tôi có thể tắt các protein đó, động cơ đó sẽ tắt và các tế bào ung thư sẽ chết hoặc ngừng phát triển”.

Các chất ức chế tyrosine kinase khác được sử dụng để điều trị GIST liên kết chặt chẽ với các phần của protein KIT hoặc PDGFRA thường kiểm soát lượng năng lượng của tế bào. Nhưng một đột biến PDGFRA exon 18 làm thay đổi hình dạng của các protein PDGFRA theo cách ngăn thuốc liên kết với chúng, Tiến sĩ Heinrich nói thêm. Ông giải thích: “Một đột biến PDGFR [exon 18] [tạo] một ổ khóa mà không có chìa khóa nào trước đây của chúng tôi vừa vặn.

Avapritinib được chọn để phát triển đặc biệt dựa trên khả năng liên kết với các protein PDGFRA và KIT. Trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, loại thuốc này có thể liên kết với tất cả các protein PDGFRA đột biến đã được thử nghiệm và ức chế hoạt động của chúng trong các tế bào ung thư.

Phản ứng cao, tác dụng phụ bất thường

Một thử nghiệm giai đoạn đầu có tên là NAVIGATOR, được tài trợ bởi Blueprint Medicines, nhà sản xuất avapritinib, bao gồm 43 người mắc bệnh GIST dương tính với đột biến PDGFRA exon 18, tất cả trừ một người trong số họ mắc bệnh di căn.

Trong số 43 người tham gia này, 34 người (79%) có khối u nhỏ lại (đáp ứng một phần) và 3 người (7%) đáp ứng hoàn toàn với điều trị, nghĩa là các khối u biến mất hoàn toàn, theo dữ liệu được trình bày tại cuộc họp thường niên năm 2019 của Connective Hiệp hội Ung thư Mô. 5 người khác (12%) có khối u ngừng phát triển (bệnh ổn định). Chỉ có một người tham gia thử nghiệm không có phản ứng với điều trị.

Hầu hết những người tham gia trước đó đã nhận được imatinib hoặc một chất ức chế tyrosine kinase khác. Hai trong số năm người tham gia được điều trị bằng avapritinib một mình đã có phản ứng hoàn toàn.

Sự chấp thuận của FDA bao gồm việc sử dụng avapritinib như một liệu pháp ban đầu hoặc liệu pháp đầu tay. Tiến sĩ Heinrich nói: “Tôi nghĩ dự kiến là chúng ta sẽ không thử những thứ khác không có cơ hội thành công, thay vào đó chúng ta sẽ chỉ thử cái này.

Các tác dụng phụ được thấy trong quá trình thử nghiệm bao gồm buồn nôn, mệt mỏi và thiếu máu (mức hồng cầu dưới mức bình thường).

Các tác dụng phụ nghiêm trọng hơn nhưng ít phổ biến hơn bao gồm chảy máu từ các mạch máu trong não và suy giảm nhận thức, chẳng hạn như các vấn đề về trí nhớ và nhầm lẫn. Tiến sĩ Heinrich cho biết: “Các hiệu ứng nhận thức “là một tác dụng phụ bất thường đối với chất ức chế kinase, vì vậy điều quan trọng là các bác sĩ chuyên khoa ung thư phải nhận thức được nó và theo dõi bệnh nhân chặt chẽ. Ở hầu hết bệnh nhân, những triệu chứng này có thể được kiểm soát bằng cách thay đổi liều lượng hoặc khoảng thời gian ngắn không dùng thuốc.”

Bước tiếp theo

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn hơn có tên VOYAGER đang so sánh avapritinib với regorafenib (Stivarga) ở những người có khối u GIST có bất kỳ đột biến KIT hoặc PDGFRA nào và đã tiến triển sau khi điều trị bằng ít nhất hai chất ức chế tyrosine kinase khác.

” KIT -mutant GIST chiếm khoảng 70% [các trường hợp], nhưng KIT và PDGFRA có liên quan chặt chẽ với nhau, vì vậy hầu hết các loại thuốc đánh vào đột biến này sẽ đánh vào đột biến kia,” Tiến sĩ Heinrich giải thích. “Và một số đột biến gây ra sự kháng thuốc trong KIT -mutant GIST… có liên quan chặt chẽ với các đột biến PDGFRA .”

Tiến sĩ Glod cho biết: “Điều này [thuốc] có thể tạo ra tác động lớn đối với GIST trưởng thành. Thật không may, ông nói thêm, nó không có khả năng được thử nghiệm ở GIST nhi khoa, vì những khối u đó thường do đột biến trong một họ gen khác gọi là SDH .

Tiến sĩ Heinrich giải thích: Đối với người lớn mắc GIST, sự chấp thuận này có thể sẽ làm tăng số lượng bệnh nhân trải qua xét nghiệm phân tử khối u của họ. “Có những lý do khác mà chúng tôi nên làm điều đó, nhưng… chắc chắn chúng tôi không muốn bỏ lỡ những bệnh nhân có đột biến exon 18 lúc này,” ông nói.