Trong hơn một thế kỷ, các bác sĩ đã quan tâm đến việc sử dụng virus để điều trị ung thư và trong những năm gần đây, một số lượng nhỏ nhưng ngày càng tăng số lượng bệnh nhân đã bắt đầu được hưởng lợi từ phương pháp này.

Một số virus có xu hướng lây nhiễm và tiêu diệt các tế bào khối u. Được gọi là vi-rút gây ung thư, nhóm này bao gồm các vi-rút được tìm thấy trong tự nhiên cũng như các vi-rút được biến đổi trong phòng thí nghiệm để sinh sản hiệu quả trong các tế bào ung thư mà không gây hại cho các tế bào khỏe mạnh.

Cho đến nay, chỉ có một loại vi-rút oncolytic—một dạng vi-rút herpes biến đổi gen để điều trị khối u ác tính—đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt, mặc dù một số loại vi-rút đang được đánh giá là phương pháp điều trị ung thư tiềm năng trong các thử nghiệm lâm sàng.

Virus oncolytic từ lâu đã được coi là công cụ tiêu diệt trực tiếp tế bào ung thư. Nhưng ngày càng có nhiều nghiên cứu gợi ý rằng một số vi-rút gây ung thư có thể hoạt động—ít nhất là một phần—bằng cách kích hoạt phản ứng miễn dịch trong cơ thể chống lại ung thư.

Khi virus lây nhiễm vào tế bào khối u, virus sẽ tạo ra các bản sao của chính nó cho đến khi tế bào vỡ ra. Tế bào ung thư sắp chết giải phóng các vật liệu, chẳng hạn như kháng nguyên khối u, cho phép hệ thống miễn dịch nhận biết hoặc “nhìn thấy” ung thư.

Jason Chesney, MD, Ph.D., giám đốc Trung tâm Ung thư James Graham Brown của Đại học Louisville cho biết: “Virus oncolytic đang cảnh báo hệ thống miễn dịch rằng có điều gì đó không ổn. Điều này có thể dẫn đến phản ứng miễn dịch chống lại các tế bào khối u gần đó (phản ứng cục bộ) hoặc tế bào khối u ở các bộ phận khác của cơ thể (phản ứng toàn thân).

Vì lý do này, một số nhà nghiên cứu coi vi rút gây ung thư là một dạng liệu pháp miễn dịch—một phương pháp điều trị khai thác hệ thống miễn dịch chống lại ung thư. Nhưng nhiều người trong lĩnh vực này sẽ đồng ý rằng cần có nhiều nghiên cứu hơn để tìm hiểu cách thức các loại virus gây ung thư khác nhau hoạt động chống lại bệnh ung thư.

Một cách tiếp cận hiện đại cho một ý tưởng cũ

Từ cuối những năm 1800, các bác sĩ đã quan sát thấy một số bệnh nhân ung thư thuyên giảm, nếu chỉ là tạm thời, sau khi bị nhiễm vi-rút. Ngày nay, hàng chục loại vi-rút — và một số chủng vi khuẩn — đang được nghiên cứu như phương pháp điều trị ung thư tiềm năng, theo nghiên cứu được trình bày tại một hội nghị do NCI tài trợ về việc sử dụng vi khuẩn làm liệu pháp điều trị ung thư vào năm 2017.

Juan Fueyo, MD, thuộc Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas, người đã đồng phát triển một loại vi rút gây ung thư đang được thử nghiệm ở những bệnh nhân bị u não, cho biết: “Liệu pháp điều trị bằng vi rút gây ung thư đang ngày càng được các nhà nghiên cứu quan tâm vì một lý do: Nó đang hoạt động. .

Matthias Gromeier, MD, thuộc Viện Ung thư Duke, người đứng đầu các thử nghiệm lâm sàng về biến đổi gen, cho biết mặc dù khái niệm sử dụng virus trong điều trị ung thư đã cũ nhưng khoa học chỉ bắt đầu phát triển từ những năm 1990 với những tiến bộ trong công nghệ kỹ thuật di truyền. dạng vi rút bại liệt.

Tiến sĩ Gmeier tiếp tục: “Có một sự thay đổi khác — vào khoảng năm 2005 — khi mọi người bắt đầu nhận ra rằng giá trị thực sự của virus trong liệu pháp điều trị ung thư là ở liệu pháp miễn dịch. “Ngày nay, virus đã được thiết lập vững chắc như một lựa chọn tiềm năng để tăng cường và làm trung gian cho liệu pháp miễn dịch.”

Anh ấy nói thêm: “Đây vẫn là những ngày đầu tiên đối với vi-rút gây ung thư, nhưng giờ nó đang trở nên thú vị.”

Liệu pháp điều trị vi-rút gây ung thư đầu tiên được FDA chấp thuận

Loại vi-rút gây ung thư đầu tiên được FDA chấp thuận là một phương pháp điều trị khối u ác tính được gọi là talimogene laherparepvec (Imlygic ^® ), hoặc T-VEC. Phương pháp điều trị được tiêm vào các khối u, được thiết kế để tạo ra một loại protein kích thích sản xuất các tế bào miễn dịch trong cơ thể và giảm nguy cơ gây ra mụn rộp.

Howard Kaufman, MD, thuộc Viện Ung thư Rutgers, New Jersey, lưu ý rằng ở một số bệnh nhân được điều trị, các khối u không thể tiêm được đã thu nhỏ lại, điều này cho thấy T-VEC có thể tạo ra phản ứng miễn dịch toàn thân.

Tiến sĩ Kaufman, người đồng lãnh đạo cuộc thử nghiệm lâm sàng dẫn đến sự chấp thuận của T-VEC, giải thích: “Virus gây ung thư giết chết các tế bào khối u và giải phóng các tín hiệu nguy hiểm, giúp tạo ra phản ứng miễn dịch.

Điều tra các tương tác với hệ thống miễn dịch

Tại cuộc họp NCI về việc sử dụng vi khuẩn làm liệu pháp điều trị ung thư vào năm ngoái, hơn 350 nhà điều tra đã thảo luận về nhiều chủ đề, bao gồm nhu cầu hiểu rõ hơn về cách các tác nhân truyền nhiễm tương tác với khối u và với các thành phần của hệ thống miễn dịch.

Theo Phillip Daschner thuộc Phòng Sinh học Ung thư của NCI, người đã giúp tổ chức hội nghị NCI, các cơ chế sinh học mà vi rút sử dụng để tiêu diệt khối u phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm vi rút, mô hoặc tế bào đích và con đường sinh học nào được nhắm mục tiêu.

Ông giải thích, một số loại virus hoạt động chủ yếu bằng cách tiêu diệt các tế bào khối u, trong khi những loại khác hoạt động bằng cách chỉ đạo các phản ứng miễn dịch tại chỗ hoặc toàn thân. Tuy nhiên, “đã có sự đồng thuận tại cuộc họp rằng ngay cả đối với các liệu pháp điều trị ung thư trực tiếp, có lẽ có một thành phần miễn dịch quan trọng đối với phản ứng,” ông nói thêm.

Tiến sĩ Kaufman lưu ý rằng T-VEC, khi được sử dụng một mình hoặc kết hợp với các liệu pháp khác, thường được bệnh nhân dung nạp tốt trong các thử nghiệm lâm sàng.

Ông nói: “Chúng tôi tiếp tục bị ấn tượng bởi hồ sơ an toàn của các phương pháp này. “Chất lượng cuộc sống của nhiều bệnh nhân này hầu như không bị ảnh hưởng bởi các tác nhân này.”

Sử dụng Virus để tăng cường đáp ứng miễn dịch của cơ thể

Một trong những thách thức đối với các nhà nghiên cứu hiện nay là cố gắng tăng cường phản ứng miễn dịch đối với khối u thông qua nhiều chiến lược khác nhau, bao gồm cả việc kết hợp liệu pháp vi rút gây ung thư và liệu pháp miễn dịch.

Lời hứa của phương pháp này đã được chứng minh trong hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu. Những bệnh nhân bị u ác tính đã nhận T-VEC cộng với một loại liệu pháp miễn dịch được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát có tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với những người chỉ dùng thuốc ức chế điểm kiểm soát.

Trong một thử nghiệm, gần 200 bệnh nhân được dùng T-VEC có hoặc không có ipilimumab (Yervoy®). Kết quả gợi ý cho các nhà nghiên cứu rằng liệu pháp kết hợp có thể tạo ra phản ứng miễn dịch. Tiến sĩ Chesney, người đồng lãnh đạo thử nghiệm lâm sàng với Tiến sĩ Kaufman cho biết: “Đối với tôi, đó là phát hiện quan trọng của nghiên cứu này.

Trong thử nghiệm thứ hai, bao gồm 21 bệnh nhân, T-VEC được kết hợp với pembrolizumab (Keytruda®) ^® . Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng virus gây ung thư đã gây ra sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch được gọi là tế bào T vào các khối u có mức độ thấp của các tế bào này trước khi điều trị.

Nghiên cứu cho thấy rằng liệu pháp vi-rút có thể thay đổi môi trường vi mô cục bộ để biến khối u “lạnh” về mặt miễn dịch — tức là khối u thiếu tế bào T — thành khối u bị viêm hoặc “nóng”, Tiến sĩ John BAG Haanen lưu ý. , của Viện Ung thư Hà Lan trong một bài bình luận kèm theo kết quả nghiên cứu.

Antoni Ribas, MD, Ph.D., thuộc Trung tâm Ung thư Toàn diện Jonsson của UCLA, người đứng đầu cuộc thử nghiệm, cho biết: “Việc tiêm [T-VEC] giống như châm một que diêm — đó là tia lửa châm ngòi cho ngọn lửa. Ông lưu ý rằng liệu pháp này nói chung được dung nạp tốt và các tác dụng phụ phổ biến nhất là mệt mỏi, sốt và ớn lạnh.

Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 liên quan đến 600 bệnh nhân bị u ác tính sẽ nhận T-VEC có hoặc không có pembrolizumab đang được tiến hành để đánh giá liệu pháp kết hợp trong một nghiên cứu lớn, ngẫu nhiên.

Sự kết hợp tương tự—T-VEC cộng với pembrolizumab—cũng đang được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng dành cho bệnh nhân bị u hắc tố tiến triển đã tiến triển mặc dù đã điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm soát như pembrolizumab hoặc nivolumab (Opdivo®).

Thử nghiệm do NCI tài trợ này đang thử nghiệm ý tưởng rằng việc tiêm T-VEC vào các khối u ác tính có thể tiếp cận sẽ làm tăng sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch vào các khối u này và có thể là các khối u khác, khiến chúng dễ điều trị bằng pembrolizumab.

Một cách mới để phân phối vi-rút

Hầu hết các liệu pháp điều trị bằng vi-rút gây ung thư đã được thử nghiệm ở những bệnh nhân bị u ác tính hoặc khối u não và hầu hết các phương pháp điều trị đều được thực hiện dưới dạng tiêm vào khối u. Hai nghiên cứu mới nêu bật những nỗ lực mở rộng số lượng các loại ung thư được điều trị bằng liệu pháp vi rút gây ung thư cũng như các phương pháp phân phối.

Một trong những nghiên cứu đã phát hiện ra rằng một loại vi-rút gây ung thư được truyền qua đường tĩnh mạch có thể vượt qua hàng rào máu-não và xâm nhập vào các khối u não, giết chết các tế bào khối u. Phương pháp điều trị sử dụng một loại vi-rút được gọi là reovirus, gây ra các triệu chứng nhẹ của cảm lạnh hoặc đau dạ dày ở trẻ em.

Trong nghiên cứu thứ hai, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm virus Maraba, ban đầu được phân lập từ một loài ruồi cát ở Brazil, như một cách để kích thích các khối u đối với liệu pháp miễn dịch trên mô hình chuột mắc bệnh ung thư vú bộ ba âm tính.

Trong cả hai nghiên cứu, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng việc điều trị bằng vi rút gây ung thư trước khi phẫu thuật có thể làm thay đổi phản ứng miễn dịch của cơ thể và tăng cường tác dụng của việc điều trị tiếp theo bằng chất ức chế điểm kiểm soát.

Marie-Claude Bourgeois-Daigneault, Tiến sĩ, Đại học Ottawa, một nhà điều tra về Maraba, lưu ý: “Các liệu pháp miễn dịch kết hợp như thế này có thể hiệu quả nhất khi được sử dụng sớm trong điều trị khi gánh nặng khối u ít hơn và hệ thống miễn dịch còn nguyên vẹn. nghiên cứu virut.

Thử nghiệm một dạng biến đổi của vi rút bại liệt chống lại các khối u não

Tại Viện Ung thư Duke, Tiến sĩ Gromeier và các đồng nghiệp của ông đã thử nghiệm một loại vi-rút bại liệt được thiết kế, được gọi là PVS-RIPO, ở những bệnh nhân bị u nguyên bào thần kinh đệm.

Khi nghiên cứu bắt đầu vào giữa những năm 1990, Tiến sĩ Gmeier chủ yếu coi vi rút gây ung thư là tác nhân tiêu diệt tế bào ung thư. Tuy nhiên, suy nghĩ của ông đã thay đổi khi PVS-RIPO được thử nghiệm trên bệnh nhân và nhóm của ông nhận thấy những thay đổi lâm sàng liên quan đến phản ứng miễn dịch ở bệnh nhân.

Tiến sĩ Gmeier nhớ lại: “Từ những bệnh nhân đầu tiên, chúng tôi đã quan sát thấy những dấu hiệu rất rõ ràng rằng virus đã kích hoạt phản ứng miễn dịch chống khối u. Ông giải thích: Một số bệnh nhân bị sưng não và “những thay đổi sâu sắc trong khối u phải mất nhiều tháng mới phát triển, điều này phù hợp với một sự kiện miễn dịch”.

Dựa trên kết quả của các nghiên cứu lâm sàng, FDA vào năm 2016 đã cấp “tình trạng đột phá” cho liệu pháp điều trị vi-rút bại liệt của Duke, điều này cho phép các quan chức tại FDA đẩy nhanh quá trình xem xét liệu pháp này của cơ quan để phê duyệt.

Tiến sĩ Gromeier cho biết: “Chúng tôi quan tâm đến việc khám phá những gì chúng tôi có thể kết hợp với PVS-RIPO. “Mọi người dường như đều đồng ý rằng không có phương thức điều trị đơn lẻ nào có thể thực hiện được điều trị ung thư.”

Giai đoạn 2 thử nghiệm PVS-RIPO có hoặc không có thuốc hóa trị liệu lomustine (Gleostine®) ^® đang được tiến hành ở những bệnh nhân bị u nguyên bào thần kinh đệm.

Điều tra các cơ chế của liệu pháp vi rút Oncolytic

Để tìm hiểu thêm về cơ chế mà liệu pháp vi rút bại liệt tấn công các tế bào khối u, các nhà nghiên cứu Duke gần đây đã tiến hành các thí nghiệm trên các dòng tế bào ung thư và trên chuột.

Họ phát hiện ra rằng các tế bào ung thư bị nhiễm PVS-RIPO đã giải phóng các kháng nguyên khối u và các vật chất khác kích hoạt các tế bào miễn dịch gọi là tế bào đuôi gai và gây ra phản ứng miễn dịch chống lại các tế bào ung thư.

Tiến sĩ Smita Nair của Trường Y Đại học Duke cho biết: “Trong mô hình chuột, chúng tôi đã chỉ ra rằng vi rút bại liệt có thể tạo ra phản ứng tế bào T nhận ra khối u. Phát hiện này hỗ trợ thêm cho việc thử nghiệm vi rút gây ung thư kết hợp với các loại liệu pháp miễn dịch khác, bao gồm cả các chất ức chế điểm kiểm soát, bà nói thêm.

Nhóm Duke đang lên kế hoạch thử nghiệm lâm sàng để kiểm tra PVS-RIPO ở sáu bệnh nhân ung thư vú bộ ba âm tính. Hai tuần trước khi phẫu thuật, bệnh nhân sẽ được tiêm thuốc điều trị vào khối u và sẽ được theo dõi để xác định xem virus bại liệt có gây ra bất kỳ thay đổi nào trong các phân tử của hệ thống miễn dịch hoặc trong khối u hay không.

Các câu hỏi và ưu tiên nghiên cứu trong tương lai cho lĩnh vực này

Khi vi-rút gây ung thư được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng, các nhà nghiên cứu sẽ cố gắng tìm hiểu những bệnh nhân nào có khả năng đáp ứng. Tiến sĩ Nair cho biết: “Chúng tôi cần các dấu ấn sinh học để giúp phát triển các liệu pháp kết hợp hiệu quả và chọn những bệnh nhân có nhiều khả năng được hưởng lợi từ các kết hợp nhất định.

Tiến sĩ Chesney lưu ý, một thách thức khác đối với lĩnh vực này là sử dụng kiến thức thu được từ các thử nghiệm lâm sàng về khối u ác tính để phát triển các phương pháp điều trị cho bệnh nhân mắc các loại khối u khác.

Đối với các nhà nghiên cứu, điều quan trọng là phải hiểu “cần bao nhiêu khối u lây nhiễm và tiêu diệt để điều trị ung thư,” Tiến sĩ Gmeier cho biết. “Đây là những câu hỏi quan trọng mà chúng tôi cần phải trả lời, và chúng tôi đang nghiên cứu nó.”