Ngày càng có nhiều bệnh nhân ung thư được hưởng lợi từ các loại thuốc giúp hệ thống miễn dịch chống lại ung thư, chẳng hạn như chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Nhưng hầu hết bệnh nhân ung thư không đáp ứng với các phương pháp điều trị này.

Để cố gắng phát triển các liệu pháp miễn dịch hiệu quả hơn, hai nhóm nhà nghiên cứu làm việc độc lập đã phát triển một loại thuốc nhắm mục tiêu đồng thời hai loại protein liên quan đến việc ngăn chặn phản ứng miễn dịch của cơ thể chống lại các khối u.

Các nhà nghiên cứu đã tạo ra các loại thuốc bằng cách kết hợp một thụ thể dành cho protein gọi là TGF-beta với một kháng thể đơn dòng nhắm vào một protein điểm kiểm soát, chẳng hạn như PD-L1 hoặc CTLA-4. Kết quả là một phân tử lai duy nhất ngăn chặn hai con đường được sử dụng bởi các khối u để trốn tránh hệ thống miễn dịch.

TGF-beta thường được tìm thấy trong vi môi trường khối u và có thể, giống như các protein điểm kiểm soát miễn dịch, điều chỉnh hoạt động của các tế bào miễn dịch. Phần thụ thể TGF-beta của loại thuốc trị liệu miễn dịch mới liên kết với TGF-beta, “bẫy” protein và khiến nó trở nên vô dụng.

Tiến sĩ Jeffrey Schlom thuộc Trung tâm Nghiên cứu Ung thư của NCI (CCR) cho biết: “TGF-beta nổi tiếng là tác nhân xấu trong môi trường vi mô khối u, vì nó ức chế các tế bào miễn dịch gọi là tế bào T, vốn là những tế bào tốt”. ), người đã dẫn đầu một số nghiên cứu tiền lâm sàng về loại thuốc trị liệu miễn dịch mới.

Theo kết quả của một số nghiên cứu gần đây, loại thuốc này là một loại liệu pháp được gọi là protein tổng hợp lưỡng chức năng hoặc bẫy chữ Y, có thể hiệu quả hơn thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đơn thuần trong khi không làm tăng đáng kể tác dụng phụ cho bệnh nhân.

Dựa trên các nghiên cứu tiền lâm sàng của NCI, James Gulley, MD, Ph.D., của CCR và các đồng nghiệp của ông đã bắt đầu thử nghiệm loại thuốc nhắm vào PD-L1, trong các thử nghiệm lâm sàng. Trong khi đó, một nghiên cứu mới từ các nhà nghiên cứu tại Trường Y khoa Johns Hopkins cũng đã chứng minh tiềm năng của hai bẫy chữ Y được thử nghiệm trên mô hình chuột mắc bệnh ung thư, bao gồm một bẫy nhắm vào PD-L1, giống như thuốc của NCI.

“Nhắm mục tiêu cả chất ức chế trạm kiểm soát và các phân tử khác, chẳng hạn như TGF-beta, mang đến cho bạn một cách hiệu quả hơn nhiều để ngăn chặn sự ức chế miễn dịch mà chúng ta thường thấy ở các khối u”, Jeffrey Sosman, MD, thuộc Viện Ung thư Toàn diện Robert H. Lurie cho biết. Trung tâm của Đại học Tây Bắc, người điều tra các liệu pháp miễn dịch nhưng không tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng NCI hoặc nghiên cứu của Johns Hopkins.

Tiến sĩ Sosman lưu ý rằng việc sử dụng một loại thuốc duy nhất để điều trị bệnh ung thư cho bệnh nhân có một số lợi thế so với việc sử dụng nhiều loại thuốc, chẳng hạn như giảm các tác dụng phụ tiềm ẩn. 

Kết quả đáng khích lệ từ các thử nghiệm lâm sàng

Vào tháng 1 năm 2018, các nhà nghiên cứu của NCI đã báo cáo kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 của phương pháp này với một phân tử có tên là M7824 ở 19 bệnh nhân ung thư tiến triển đã được điều trị trước đó. Dựa trên những phát hiện, bao gồm cả một bệnh nhân đã có phản ứng hoàn toàn, các nhà nghiên cứu đã mở rộng thử nghiệm để bao gồm các bệnh nhân khác.

Ức chế cả PD-L1 và TGF-beta là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn “bởi vì những con đường chính này có vai trò độc lập và bổ sung cho nhau trong việc ngăn chặn phản ứng miễn dịch”, Tiến sĩ Gulley, nhà nghiên cứu liệu pháp miễn dịch, người đồng lãnh đạo thử nghiệm lâm sàng NCI cho biết.

“Đây là một cách tiếp cận rất thú vị”, ông nói thêm, lưu ý rằng trong các thử nghiệm lâm sàng, tác dụng phụ của công nghệ mới tương tự như tác dụng phụ của các chất ức chế ngăn chặn sự tương tác của PD-1 và PD-L1 như pembrolizumab (Keytruda) và nivolumab. (Opdivo) và phần lớn có thể quản lý được.

Các nhà nghiên cứu cũng đang tiến hành các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu của M7824 ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy và bệnh nhân ung thư có liên quan đến vi rút u nhú ở người. Theo Tiến sĩ Schlom, các nghiên cứu bổ sung ở giai đoạn 2 đang được phát triển.

Thử nghiệm nhiều Y-Traps trên các mẫu chuột

Trong các thí nghiệm với chuột, hai bẫy Y được phát triển tại Johns Hopkins hiệu quả hơn các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch tương ứng, bao gồm kháng thể kháng CTLA-4 ipilimumab (Yervoy) và kháng thể kháng PD-L1 atezolizumab (Tecentriq) và avelumab (Bavencio), các nhà nghiên cứu đã báo cáo trên tạp chí Nature Communications vào ngày 21 tháng 2.

Ví dụ, bẫy Y nhắm mục tiêu CTLA-4 và TGF-beta đã làm chậm sự phát triển của các khối u không đáp ứng với ipilimumab. Tương tự, bẫy Y nhắm mục tiêu PD-L1 và TGF-beta đã làm chậm sự phát triển của các khối u không đáp ứng với atezolizumab và avelumab.

Atul Bedi, MD, người đứng đầu cho biết: “Kháng thể này theo đuổi CTLA-4 hoặc PD-L1, đồng thời nó có thể bẫy một phân tử quan tâm, chẳng hạn như TGF-beta, giúp ức chế hệ thống miễn dịch”. đội Johns Hopkins.

Ban đầu, các nhà nghiên cứu quan tâm đến việc nhắm mục tiêu TGF-beta như một cách để hạn chế sản xuất tế bào T điều hòa, một loại tế bào miễn dịch ngăn chặn hoạt động của hệ thống miễn dịch. Các tế bào T điều tiết xâm nhập vào nhiều bệnh ung thư tiến triển và sự xâm nhập này có liên quan đến tiên lượng xấu.

“Bạn cần một bộ công cụ mạnh mẽ để giải quyết tình trạng này,” ông nói thêm. “Với Y-trap, giờ đây chúng ta có khả năng chống lại cơ chế kháng chính đối với phản ứng miễn dịch.” 

Phát triển một họ Y-Traps

Tuy nhiên, Tiến sĩ Bedi lưu ý rằng các tế bào T điều hòa không phải là cách duy nhất để các khối u trốn tránh hệ thống miễn dịch. Nhóm Johns Hopkins đang phát triển một dòng Y-trap có thể được sử dụng để nhắm mục tiêu vào nhiều yếu tố đóng vai trò trong phản ứng miễn dịch của cơ thể đối với các khối u.

Theo Tiến sĩ Bedi, Johns Hopkins đã cấp phép công nghệ Y-trap cho một công ty mới có thể bắt đầu thử nghiệm phương pháp này ở bệnh nhân.

Tiến sĩ Sosman cho biết: “Khái niệm sử dụng các liệu pháp kết hợp cho bệnh nhân ung thư là chủ đề chính trong việc phát triển các liệu pháp miễn dịch mới. “Cái hay của phương pháp này là nó kết hợp nhiều liệu pháp trong một phân tử.”

Tiến sĩ Sosman cho biết thêm, ý tưởng sử dụng một phân tử đơn lẻ cho mục đích này không phải là mới. “Nhưng giờ đây chúng tôi có các ví dụ về phương pháp này đang được đưa vào phòng khám và cho thấy hoạt động ở bệnh nhân. Chúng tôi có các phân tử hoạt động rõ ràng.”